NOTA Dati resi noti nel 1999 stimano che nella Regione Lazio ogni abitante usufruisca in media di circa 7 esami di laboratorio all’anno. Su una popolazione di circa 6 milioni, ogni anno si effettuano 1,8 milioni di determinazioni della glicemia (vedi Par. 2.1.1), 2,5 milioni di determinazioni di transaminasi (vedi Par. 9.4) e 0,8 milioni di misurazioni della velocità di eritrosedimentazione (vedi Par. 8.7).

 

NOTA L’artrite reumatoide è una malattia cronica di natura infiammatoria a preminente localizzazione articolare, con possibile coinvolgimento di altri organi, che produce, nelle fasi avanzate, danni anatomici irreversbili, deformità ed anchilosi fibrose. I fattori reumatoidi sono degli anticorpi che riconoscono determinanti antigenici sui frammenti Fc delle immunoglobuline (vedi Par. 8.6) e che hanno preso questo nome a causa della loro frequente associazione con l’artrite reumatoide.

 

NOTA Il rapporto fra i veri positivi e tutti i positivi al test è più propriamente indicato come "valore predittivo positivo",  per distinguerlo dal rapporto fra i veri negativi e tutti i negativi che è invece indicato come "valore predittivo negativo".

 

NOTA Un parametro indipendente dalla prevalenza della malattia, che può essere utilizzato direttamente a livello del singolo paziente, è il rapporto di verosimiglianza positivo, che è dato dal rapporto fra i veri positivi ed i falsi positivi al test, ossia dal rapporto sensibilità / (1 - specificità).  Analogamente, viene definito rapporto di verosimiglianza negativo il rapporto fra i falsi negativi ed i veri negativi al test, ossia il rapporto il rapporto (1 - sensibilità) / specificità. Tanto più alto è il rapporto di verosimiglianza positivo, tanto maggiore è la possibilità di malattia, mentre tanto più alto è il rapporto di verosimiglianza negativo, tanto minore è la possibilità di malattia. Ovviamente, per tradurre queste possibilità in valori di probabilità è necessario tenere conto della prevalenza della malattia.

 

NOTA La fenilchetonuria è un errore congenito del metabolismo dovuto a un deficit della fenilalanina idrossilasi e caratterizzato da elevati livelli ematici di fenilalanina, intolleranza alimentare a questo aminoacido e ritardo mentale.

 

NOTA L’ipercolesterolemia familiare è caratterizzata da una elevata concentrazione ematica di lipoproteine a bassa densità (LDL) e dal deposito di colesterolo nei tendini, nella pelle (xantomi) e sulla parete delle arterie (ateromi). La malattia è più grave nei soggetti omozigoti rispetto agli eterozigoti (vedi Par. 3)

 

NOTA La curva ROC (Receiver Operating Characteristic) è un diagramma bidimensionale ampiamente utilizzato nello studio di performance dei modelli.

 

NOTA La funzione di perdita da minimizzare è data dall’equazione F(α) = Σ f(α,ξi) p(ξi) , dove f(α,ξi) rappresenta il danno conseguente all’azione α quando siamo di fronte all’evento ξi. Bisogna comunque tenere presente che il più delle volte mancano i dati per una trattazione analitica del problema ed il medico è costretto a limitarsi a soppesare qualitativamente i pro e i contro di una determinata decisione sulla sola base del buon senso e della pregressa esperienza cercando fare del suo meglio per risultare utile al complesso degli interessi del paziente.

 

NOTA Il termine "normale" è impiegato in statistica per descrivere una distribuzione gaussiana (vedi nota successiva). Tuttavia, nell’uso comune "normale" significa consueto, accettabile, di più frequente riscontro e, se riferito ai "valori normali", è spesso inteso nel significato di assenza di malattia o di rischio di malattia. Il termine "di riferimento" è esente da queste ambiguità.

 

NOTA Una distribuzione gaussiana (o normale) è rappresentata da una particolare curva ad andamento a campana caratterizzata da un indice di posizione (media) e da un indice di dispersione (varianza). La deviazione standard è definita come radice quadrata della varianza. Quando viene utilizzata nello studio di tutto l’insieme dei valori ottenibili per una data misura (la "popolazione" dei dati), la curva gaussiana rappresenta la distribuzione di probabilità p(x) della variabile in esame. In tale caso, la media, μ = ∫x p(x) dx, e la varianza, σ2 = ∫(x - μ)2 p(x) dx, sono da considerarsi delle costanti (anche se, in generale, incognite). In un campione casuale (un sottoinsieme casuale della popolazione in esame), la curva approssima la distribuzione delle frequenze relative f(x)/n, mentre la media, xm = Σ xi fi / n, e la varianza, s2 = Σ (xi - xm)2 / (n - 1), sono delle variabili casuali (che variano cioè al mutare del campione) utilizzabili come stimatori della media e della varianza della popolazione. La curva di probabilità, standardizzata mediante la trasformazione lineare z = (x - μ)/σ, è descritta dall’equazione p(z) = (2π ez²)-0,5 . Le probabilità, corrispondenti a porzioni della superficie compresa fra la curva e l’asse z, sono facilmente ottenibili mediante l’uso di tavole in cui sono calcolate una volta per tutte.

 

NOTA La distinzione fra errore e sbaglio è spesso arbitraria. Generalmente si definisce sbagliato un risultato che devia dalla risposta "corretta" più di un quarto dell’intervallo di riferimento (criterio di Tonks).

 

NOTA I requisiti di precisione possono variare notevolmente. Ad esempio, se consideriamo un intervallo di riferimento per il potassio nel siero di 3,6-5,0 mmol/L, la deviazione ±14% dalla media copre l’intero ambito (vedi Par. 12.2). D’altra parte, se per il sodio nel siero l’intervallo di riferimento è 135-145 mmol/L, già la deviazione ±7% dalla media può apparire eccessiva (vedi Par. 12.1). Sembrerebbe ragionevole perciò esigere una maggiore precisione per il sodio che per il potassio. Tuttavia anche questo ragionamento può indurre in errore, se si considera che l’ambito "normale" per un dato individuo può essere notevolmente più piccolo dell’intervallo di riferimento calcolato su tutta la popolazione. Così, malgrado l’intervallo di riferimento per la creatinina nel siero in un adulto di sesso maschile sia 6,4-10,4 mg/L, un aumento di 2 mg/L della creatinina sierica in un soggetto con un valore di base di 8 mg/L potrebbe indicare la perdita del 25% della funzione renale (vedi Par. 6.4).

 

NOTA In tal caso, la deviazione standard è calcolabile in base alla formula s = [(Σdi2) / N]0.5 , dove di è la differenza fra i duplicati e N è il numero totale delle determinazioni.

 

NOTA In base ad ovvie considerazioni statistiche, è da attendersi che un valore sia fuori dei limiti di guardia e di intervento rispettivamente solo 1 volta su 20 e 3 volte su 1000. Altri metodi per il controllo di qualità interno prevedono l’uso di carte dei campioni di riferimento in duplicato (in cui viene riportata l’escursione giornaliera dei valori di controllo) o di carte della somma cumulativa (in cui viene riportata la somma algebrica cumulativa delle deviazioni positive o negative dei risultati ottenuti rispetto al valore atteso).

 

NOTA La sclerosi a placche (o sclerosi multipla o disseminata) è una malattia di probabile natura autoimmune caratterizzata dalla comparsa di un numero variabilissimo di focolai infiammatori lungo tutto il nevrasse, che si addensano prevalentemente nella regione del tronco encefalico, ciascuno dei quali ha una evoluzione propria. In una prima fase si ha la degenerazione della guaina mielinica e l’interessamento parziale del cilindrasse, segue il riassorbimento dei prodotti di disintegrazione con frequente formazione di vacuoli e la proliferazione gliale.

 

NOTA Per dimostrare un danno della barriera ematoencefalica è stato proposto di calcolare il rapporto tra la concentrazione dell’albumina nel liquor e quella nel siero; questo rapporto, che ha un valore di riferimento di 0,0035 + 0,0014, tende a innalzarsi tutte le volte che aumenta la permeabilità della barriera ematoencefalica. Per identificare la patogenesi dell’aumento delle IgG nel liquor è stato proposto di determinare l’indice IgG per il liquor (o indice immunoglobulinico) che è dato dal rapporto (IgGliquor albuminasiero) / (IgGsiero albuminaliquor); questo indice, che ha un valore di riferimento di 0,52 + 0,19, aumenta in diverse forme morbose e, marcatamente, nella sclerosi a placche.

 

NOTA Il Sistema Internazionale di Unità di Misura, derivante dal sistema metrico decimale proposto alla fine del 18° secolo, è stato sancito dalla Conferenza Generale dei Pesi e Misure del 1960 e del 1971, accettato dalla Comunità Economica Europea nel 1980 (direttive CEE n. 80/181 e 85/1) e divenuto legale in Italia nel 1982 (DPR n. 802 del 12.08.1982 e Legge n. 473 del 28.10.1988). La sua applicazione nella chimica è curata dalla International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Nel settore della chimica clinica, la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) e la World Health Organization (WHO) promuovono le iniziative necessarie per giungere ad un referto normalizzato comprensibile a tutti.

 

NOTA La dimensione di una grandezza fisica è definita dalle coordinate necessarie ad individuarla univocamente e riportate in Tab. 1.IV e Tab. 1.VI. Esistono alcune grandezze con dimensione "uno" e perciò classificabili (impropriamente) come grandezze adimensionali; esse sono (1) le grandezze supplementari, (2) alcune grandezze derivate da opportune combinazioni delle grandezze di base (un esempio è dato dalla densità relativa che, essendo definita come rapporto fra la densità-massa di un sistema e la densità-massa di un sistema di riferimento, ha dimensione (L-3M)/(L-3M) = 1), (3) le grandezze indicanti entità che possono essere contate (ad esempio, il numero delle cellule presenti in una sospensione o il numero di eventi radiottivi osservati) e (4) le grandezze che risultano da particolari operazioni matematiche come, ad esempio, le funzioni esponenziali e logaritmiche, il cui argomento deve essere per definizione un numero. La misura di una grandezza fisica avviene attraverso il confronto dell’entità della grandezza in esame con l’entità di una grandezza di riferimento ad essa omogenea, indicata come "unità di misura" (entità della grandezza = valore numerico x unità di misura). Si deduce, perciò, che il risultato di una misura è dato dal prodotto di un numero puro per l’unità di misura e che l’indicazione di quest’ultima non deve mai essere omessa. Per questa ragione e in base a quanto riportato in Tab. 1.IV, non è corretto usare μ al posto di μm o kilo al posto di kilogrammo e, analogamente, non si devono adoperare i simboli γ e λ al posto di μg e μL. Si ricorda infine che a volte le grandezze sono indicate mediante una abbreviazione, che può variare a seconda della lingua (alcune abbreviazioni riguardanti grandezze derivate sono riportate in Tab. 1.VI). Mentre, tuttavia, dopo una abbreviazione è corretto mettere un punto, ciò non deve essere ovviamente fatto dopo aver scritto i simboli di una grandezza o di una unità di misura (ad esempio, si deve scrivere "mol" e non "mol.").

 

NOTA Le "cifre significative" con le quali deve essere riportato un risultato sono imposte dalla imprecisione del procedimento e si deducono dalla deviazione standard (s) della singola misura, tenendo presente che gli zeri dopo i numeri diversi da zero fanno parte delle cifre significative stesse e che, nel caso dei valori numerici minori di "uno", gli zeri prima dei numeri diversi da zero non fanno parte delle cifre significative. Per l’arrotondamento bisogna osservare le seguenti regole: se la cifra da eliminare è maggiore di 5 o è costituita dal 5 seguito da cifre maggiori di zero, l’ultimo numero conservato viene aumentato di 1; se la cifra è minore di 5, l’ultima cifra conservata viene lasciata tale quale; se la cifra da eliminare è 5 seguito da zeri, l’ultima cifra conservata viene arrotondata al più vicino numero pari. Ad esempio, una uricemia di 53,825 ± 1,38 mg/L, determinata mediante la reazione della uricasi/perossidasi (vedi Par. 4.1.3b), ha una "incertezza" sulla seconda cifra da sinistra e deve essere arrotondata a 54 ± 1 mg/L.

 

NOTA Il peso molecolare (o massa molecolare relativa), in quanto un numero puro, non deve essere espresso in dalton (simbolo: Da), unità a sua volta definita come un dodicesimo della massa di un atomo di carbonio-12. Pertanto, è ugualmente corretto dire che "il peso molecolare dell’albumina è 66·103", "la massa molecolare relativa dell’albumina è 66·103", "la massa molecolare dell’albumina è 66 kDa", "l’albumina è una molecola di 66 kDa" o "la massa molare dell’albumina è 66 kg".

 

NOTA In periodi di digiuno protratto anche le cellule cerebrali possono ricorrere all’utilizzazione dei corpi chetonici.

 

NOTA Le trasformazioni che dagli aminoacidi portano all’acido piruvico, ossalacetico o α-chetoglutarico e permettono la formazione di glucosio sono dette glucogeniche, mentre quelle che portano all’acetil-CoA o all’acetoacetato sono chetogeniche in quanto l’acetoacetato e l’acetone sono i prodotti finali. Su questa base gli aminoacidi possono in generale essere classificati come glucogenici (alanina, arginina, asparagina, aspartico, cistina, glutammico, glutamina, glicina, istidina, idrossiprolina, metionina, prolina, serina, treonina, triptofano, valina) o chetogenici (isoleucina, leucina, lisina, fenilalanina, tirosina).

 

NOTA Dal punto di vista etimologico il termine "diabete mellito" si riferisce al fatto che il paziente presenta contemporaneamente poliuria e glucosuria. In pratica, il diabete mellito è una malattia caratterizzata da alti livelli di glucosio nel plasma. Si è molto discusso quanto alti debbano essere questi livelli perché sia lecito fare diagnosi di diabete. Gli attuali criteri si basano su dati statistici ed epidemiologici che mettono in relazione l’iperglicemia con le complicanze del diabete cronico. La diagnosi di diabete mellito ha perciò un significato essenzialmente prognostico riguardante il rischio di andare incontro a queste complicanze.

 

NOTA L’increzione di insulina da parte della cellule beta del pancreas è attivata (attraverso un complesso sistema  di regolazione che comporta l’inibizione della pompa per il potassio, la depolarizzazione della membrana plasmatica e l’aumento del calcio intracellulare) dal glucosio che, penetrato nella cellula, viene degradato attraverso la glicolisi anaerobia e il ciclo di Krebs.

 

NOTA La resistenza all’insulina tipo A è caratterizzata da acanthosis nigrigans (iperpigmentazione distrettuale associata a rilievi papillomatosi) e iperandrogenismo in assenza di obesità o lipoatrofia. Nel leprecaunismo si associano un ritardo nella crescita intrauterina, diversi dismorfismi e ipoglicemia a digiuno con morte del paziente entro il primo anno di vita. La sindrome di Rabson-Mendenhall è invece associata a bassa statura, anomalie ai denti e alle unghie e iperplasia pineale.

 

NOTA La fibrosi cistica (o mucoviscidosi) è un difetto autosomico recessivo relativamente frequente (1 caso su 2.000 nati vivi). Il quadro clinico è conseguente alla congenita disfunzione degli epiteli secernenti ed è rappresentato nelle forme tipiche da iperconcentrazione elettrolitica nel sudore, pneumopatia cronica evolutiva e insufficienza esocrina del pancreas.

 

NOTA La distrofia miotonica (o miotonia distrofica) è una malattia dovuta ad una mutazione dinamica associata a trinucleotidi instabili (vedi Par. 14.2.3) caratterizzata da miotonia ed atrofia muscolare distale accompagnata a cataratta, calvizie frontale (nel maschio), atrofia gonadica, miocardiopatia, difettosa ventilazione polmonare, lievi anomalie endocrine, modificazioni ossee, anormalità nelle immunoglobuline sieriche, deficit mentale o demenza. Nelle famiglie colpite si notano un declino sociale progressivo da generazione in generazione, una diminuita fertilità ed un aumento del tasso di mortalità infantile.

 

NOTA La corea di Huntington è una forma di corea ereditaria dovuta ad una mutazione dinamica associata a trinucleotidi instabili (vedi Par. 14.2.3) che si manifesta come malattia grave solo in età adulta ed è accompagnata da severi disturbi mentali.

 

NOTA L’atassia di Friedreich è una rara malattia ereditaria dovuta ad una mutazione dinamica associata a trinucleotidi instabili (vedi Par. 14.2.3) che si manifesta nella preadolescenza con diminuzione o scomparsa dei riflessi tendinei e progressiva disfunzione cerebellare.

 

NOTA La sindrome di Prader-Willi è una sindrome da geni contigui (vedi Par. 14.1.4) caratterizzata da diminuita attività fetale, obesità, ritardo mentale, bassa statura, ipogonadismo ipogonadotropo ed acromicria.

 

NOTA La sindrome di Wolfram è caratterizzata da diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e sordità.

 

NOTA La sindrome di Werner è caratterizzata da alterazioni sclerodermiche alle estremità, cataratta, calcificazioni sottocutanee, precoce aterosclerosi, diabete mellito e una facies raggrinzita e vecchieggiante.

 

NOTA La sindrome di Cockayne è caratterizzata da nanismo, precoce aspetto senile, degenerazione pigmentaria della retina, atrofia ottica, sordità e sensibilità ai raggi solari.

 

NOTA La sindrome di Down è un particolare fenotipo con ritardo mentale e facies caratteristica causato dalla trisomia 21.

 

NOTA La sindrome di Klinefelter è un quadro morboso esclusivo del sesso maschile caratterizzato da disgenesia testicolare con ipogonadismo ipergodanotropo che si accompagna sul piano citogenetico ad anomalie numeriche del corredo cromosomico per la presenza d’uno o più gonosomi X sovranumerari.

 

NOTA La sindrome di Turner è caratterizzata da amenorrea primaria, infantilismo sessuale, bassa statura e anomalie fenotipiche associate ad alterazioni del numero e/o della morfologia dei cromosomi sessuali (il cariotipo più comune è rappresentato da 45,X0).

 

NOTA Il termine "glicosilazione", spesso usato come sinonomo di glicazione, dovrebbe più propriamente riferirsi al trasferimento enzimatico, operato da glicosiltransferasi specifiche, di una unità saccaridica da un donatore (generalmente un nucleotide difosfato legato allo zucchero) ad un accettore capace di formare con essa un legame di tipo glicosidico.

 

NOTA Le lipoproteine possono essere prive del nucleo centrale idrofobico ed essere costituite solo da un doppio strato lipoproteico appiattito in dischi o sotto forma di vescicole. Di forma discoidale sono, ad esempio, le HDL nascenti, mentre la forma vescicolare è tipica della lipoproteina-X. Nel deficit di lecitina-colestrolo aciltransferasi è possibile rinvenire lipoproteine anomale sia di forma discoidale che vescicolare.

 

NOTA L’HDL1 ha un alto contenuto in colesterolo e in apo E.

 

NOTA Le sigle utilizzanti le lettere latine maiuscole sono generalmente adoperate quando si fa riferimento al frazionamento delle lipoproteine mediante ultracentrifigazione, mentre le sigle utilizzanti le lettere greche sono generalmente usate per identificare le medesime frazioni all’elettroforesi.

 

NOTA L’iperchilomicronemia può essere dovuta tre diverse cause congenite: deficit di lipoproteina lipasi, deficit di apo C-II, presenza di un inibitore della lipoproteina lipasi. Cause acquisite sono il diabete mellito, la terapia con estrogeni o ipertensivi, l’abuso di alcool. Il disordine metabolico non è associato ad aterosclerosi, ma può dar luogo a xantomi eruttivi ed a pancreatiti ricorrenti quando la trigliceridemia è superiore a 5 g/L.

 

NOTA Il morbo di Tangier è un difetto autosomico recessivo caratterizzato nell’omozigote da un grave deficit di HDL e dall’accumulo degli esteri del colesterolo in diversi tessuti. La malattia si manifesta con iperplasia giallo-arancione delle tonsille, spenomegalia e neuropatie ricorrenti. La colesterolemia è bassa, mentre il livello dei trigliceridi è normale o aumentato. Malgrado il deficit di HDL, vi è solo un leggero aumento del rischio di infarto miocardico.

 

NOTA Due diverse sindromi sono collegate ad alterazioni della lecitina-colesterolo aciltransferasi: deficit familiare è caratterizzato dalla pressoché totale assenza dell’enzima nel plasma, la malattia a occhio di pesce dall’assenza di attività verso le HDL, ma dalla presenza di attività verso le LDL. Il deficit familiare si manifesta con opacità corneale, anemia, proteinuria e, spesso, insufficienza renale. Caratteristica è la presenza di HDL discoidi o vescicolari e di LDL ricche di colesterolo non esterificato. La malattia a occhio di pesce è caratterizzata da opacità corneale, aumento dei trigliceridi, delle VLDL e delle LDL, presenza di HDL discoidi o vescicolari.

 

NOTA L’ipertrigliceridemia familiare si manifesta fenotipicamente come una dislipidemia tipo IV. Ha carattere autosomico dominante e si accompagna frequentemente a malattie cardiache.

 

NOTA L’iperlipidemia familiare combinata è la iperlipidemia ereditaria di più frequente riscontro. E’ caratterizzata dall’aumento sia del colesterolo che dei trigliceridi e da un aumento incostante nel tempo delle LDL e delle VLDL. E’ la causa di circa il 10% delle malattie coronariche ad insorgenza precoce.

 

NOTA L’ipo-α-lipoproteinemia familiare è una patologia autosomica dominante caratterizzata da livelli di HDL-colesterolo sotto il 10° percentile con valori normali di colesterolo e trigliceridi. Il difetto è presente nel 5-10% dei pazienti coronaropatici al di sotto dei 60 anni e nello 0.5% della popolazione generale.

 

NOTA I geni che codificano per l’apo A-I, l’apo A-IV e l’apo C-III sono tutti localizzati sul cromosoma 11.

 

NOTA L’analisi del fenotipo individuale è complicata dalla coesistenza in circolo di molecole di apo E con diverso grado di sializzazione per cui una interpretazione accurata richiede un pretrattamento del campione con neuraminidasi.

 

NOTA Molti dei soggetti E-2/2 sono normolipidemici e persino ipocolesterolemici. La comparsa dell’ipertrigliceridemia e dell’ipercolesterolemia è dovuta alla concomitante presenza di altri fattori di ordine genetico, ormonale ed ambientale (ipotiroidismo, basso livello di estrogeni, obesità, diabete, età avanzata). Altre varianti dell’apo E (molto più rare) danno invece luogo al quadro dislipidemico anche nell’etrozigote e non richiedono la presenza di fattori scatenanti.

 

NOTA La malattia di Alzheimer è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale che si manifesta clinicamente con demenza ed è caratterizzata, sul piano istopatologico, dalla presenza, a livello della corteccia e dei centri grigi sottocorticali, di tipiche modificazioni del tessuto (placche senili e degenerazioni neurofibrillari). La malattia è geneticamente trasmessa in circa il 10% dei casi come carattere autosomico dominante.

 

NOTA Il plasminogeno è una proteasi del sistema fibrinolitico costituita da un polipeptide in cui si identificano 5 sequenze aminoacidiche molto simili tra loro, denominate kringle e identificate con le sigle da K1 a K5, e un frammento con attività proteasica (vedi Par. 7.3.2).

 

NOTA Con il termine ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) si indica una tecnica immunoenzimatica in fase eterogenea in cui il reagente marcato non modifica la sua attività nel passare dallo stato libero a quello legato. La separazione fisica del complesso antigene-anticorpo avviene grazie all’assorbimento di uno degli immunoreattivi su una fase solida mediante l’utilizzo di un secondo anticorpo specifico reso immobile su di essa. Con il termine IRMA (ImmunoRadioMetric Assay) si indica una tecnica analoga alla precedente che utilizza come reagente marcato un anticorpo radioattivo.

 

NOTA Gran parte degli attuali dati epidemiologici riguardanti le malattie cardiache, come l’effetto della dieta, dell’esercizio fisico o di alcuni medicamenti di uso comune (come ad esempio l’aspirina) derivano da uno studio longitudinale iniziato nel 1948 su 5209 soggetti adulti nella città di Framingham, Massachusetts, e giunto ora alla terza generazione di partecipanti (Framingham Heart Study).

 

NOTA La sindrome metabolica, considerata predisponente a malattie aterosclerotiche cardiovascolari ed al diabete, è definita dalla contemporanea presenza di almeno tre delle seguenti condizioni: elevata circonferenza addominale, trigliceridi ematici maggiori o uguali a 150 mg/dL, HDL-colesterolo minore di 40 mg/dL nei maschi e di 50 mg/dL nelle femmine, pressione arteriosa maggiore o uguale a 130/85 mmHg, glicemia a digiuno maggiore o uguale a 100 mg/dL. I valori di riferimento per la circonferenza addominale sono diversi nelle varie popolazioni; valori indicativi per la popolazione italiana sono 102 cm nei maschi e 88 cm nelle femmine. L’assunzione di farmaci allo scopo di controllare il valore dei parametri summenzionati costituisce di per sé un ulteriore criterio per la definizione della sindrome. I sintomi presi in considerazione nella definizione di sindrome metabolica non includono alcuni importanti fattori di rischio cardiovascolare (età, fumo) e sono pertanto considerati di minore valore predittivo rispetto a quelli forniti dal Framingham Heart Study (vedi nota successiva).

 

NOTA La malattia di von Willebrand , o angioemofilia, è una malattia emorragica ereditaria autosomica dovuta alla difettosa sintesi della componente ad alto peso molecolare del complesso del fattore VIII della coagulazione.

 

NOTA La malattia con urine a sciroppo d’acero è una dovuta al deficit congenito della deidrogenasi degli α-chetoacidi a catena ramificata. Il difetto causa un accumulo di leucina, isoleucina e valina e dei corrispettivi α-chetoacidi e, nella forma classica, una encefalopatia ad insorgenza neonatale.

 

NOTA La sindrome di Lesch-Nyhan è una malattia ereditaria legata al cromosoma X, dovuta a un deficit totale dell’enzima ipoxantina fosforibosiltransferasi e caratterizzata da eccessiva produzione di acido urico, coreoatetosi, spasticità, ritardo mentale e tendenza compulsiva all’autofagismo.

 

NOTA A dosi elevate (> 4 g/die) l’acido acetilsalicilico ha un effetto uricosurico.

 

NOTA La glicogenosi tipo I (o malattia di von Gierke) è causata da un deficit di glucosio-6-fosfatasi ed è caratterizzata da massiccia epatomegalia, per accumulo di glicogeno nel fegato, e da ipoglicemia, particolarmente severa durante l’infanzia.

 

NOTA L’ipouricemia ereditaria renale è dovuta ad un difetto nel trasporto dell’urato attraverso le membrane che si manifesta nell’eterozigote con una modesta diminuzione dell’uricemia e un moderato ma significativo aumento della clearance renale dell’acido urico. Nell’omozigote si osserva un’ipouricemia più marcata, un notevole aumento della clearance renale accompagnata ad iperuricosuria, ad ipercalciuria (nel 21% dei casi) ed a urolitiasi con presenza di calcoli misti di acido urico ed ossalato di calcio (nel 25% dei casi).

 

NOTA La sindrome di Hartnup è caratterizzata da eruzioni cutanee pellagriformi, atassia cerebellare e varie alterazioni neuropsichiatriche (da una occasionale instabilità emotiva al delirio), accompagnate a massiva aminoaciduria riguardante aminoacidi monoamino monocarbossilici che utilizzano un medesimo meccanismo di riassorbimento tubulare.

 

NOTA La sindrome di Fanconi-DeToni-Debré è caratterizzata da (1) una disfunzione complessa del tubulo renale prossimale che porta ad aumento della clearance per il fosfato e gli α-aminoacidi, spesso per il bicarbonato e qualche volta per il glucosio e l’acido urico e ad una diminuzione della concentrazione plasmatica di queste sostanze; (2) una alterazione metabolica delle ossa con rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti.

 

NOTA La galattosemia è una malattia ereditaria dovuta a deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi o di galattochinasi. Nel primo caso, la malattia è caratterizzata da una grave intolleranza alimentare al latte con danni epatici, renali e cerebrali e comparsa di cataratta. Il deficit di galattochinasi è meno grave e dà luogo principalmente a cataratta.

 

NOTA L’intolleranza ereditaria al fruttosio è una malattia ereditaria dovuta a deficit dell’enzima aldolasi B, che è presente nel fegato, nel rene e nell’intestino tenue. La malattia ha un andamento generalmente benigno ed è caratterizzata da una intolleranza alimentare al fruttosio.

 

NOTA Il morbo di Wilson è una difetto ereditario autosomico recessivo riguardante l’escrezione del rame e la sua incorporazione nella ceruloplasmina (vedi Par. 8.1.7) che comporta un danno a livello del fegato e del sistema nervoso centrale.

 

NOTA Il morbo di Wilson è una difetto ereditario autosomico recessivo riguardante l’escrezione del rame e la sua incorporazione nella ceruloplasmina che comporta un danno a livello del fegato e del sistema nervoso centrale.

 

NOTA Il morbo di Hodgkin è una neoplasia del sistema linforeticolare inquadrabile nel capitolo dei linfomi. La diagnosi è basata sull’osservazione delle cellule di Reed-Sternberg sui preparati istologici ottenuti per biopsia. Queste sono cellule giganti con caratteristici nuclei disposti specularmente e nucleoli ben evidenti che appaiono come "occhi di gufo".

 

NOTA La xantinuria ereditaria è un difetto metabolico, spesso asintomatico, dovuto ad un deficit isolato dell’enzima xantina ossidasi. Questo enzima è carente anche nel deficit combinato di xantina ossidasi, sulfito ossidasi e aldeide ossidasi, una grave malattia che causa grave ritardo mentale (vedi nota successiva)

 

NOTA La carenza di nucleoside fosforilasi purinica causa un grave deficit dell’immunità cellulo-mediata.

 

NOTA Gli enzimi xantina ossidasi, sulfito ossidasi e aldeide ossidasi sono metalloproteine contenenti il molibdeno. Il deficit combinato di questi enzimi è dovuto a carenza  del cofattore del molibdeno, la molibdopterina. Il grave danno neurologico che accompagna la malattia è causato dal deficit di sulfito ossidasi.

 

NOTA La sindrome HHH (Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome) è dovuta ad un alterato trasporto dell’ornitina dal citoplasma al mitocondro, che determina un blocco del ciclo dell’urea. Il carbamilfosfato in eccesso nel mitocondrio si coniuga con la lisina formando omocitrullina, che viene escreta con le urine.

 

NOTA L’intolleranza proteica lisinurica è dovuta ad un deficit del trasportatore degli aminoacidi, che porta ad una sindrome da malassorbimento, ad una aumentata escrezione urinaria di lisina, arginina ed ornitina, ed a ritardo mentale e di sviluppo fisico. L’iperlisinemia periodica con iperammoniemia, una malattia ereditaria dovuta a un deficit parziale di lisina deidrogenasi, è caratterizzata da iperammoniemia postprandiale, che è da imputarsi all’inibizione esercitata dalla lisina in eccesso sull’enzima arginasi che catalizza l’ultima tappa del ciclo dell’urea.

 

NOTA L’allopurinolo è un analogo dell’ipoxantina e un potente inibitore dell’enzima xantina ossidasi. E’ adoperato nella terapia delle iperuricemie (vedi Par. 4.1.1).

 

NOTA L’attività della δ-aminolevulinico sintetasi epatica è influenzata in parte anche dalla disponibilità di glicina per la quale l’enzima ha una relativamente scarsa affinità. Così, l’acido p-aminobenzoico, che viene escreto nelle urine coniugato alla glicina, può determinare una diminuzione della sintesi di acido δ-aminolevulinico.

 

NOTA La porfiria eritropoietica congenita è rara, ma determina gravi lesioni cutanee da fotosensibilizzazione, specialmente sul viso ed a livello delle cartilagini nasali e auricolari, accompagnate ad emolisi. La protoporfiria eritropoietica è più frequente e dà lesioni cutanee meno distruttive della forma precedente.

 

NOTA La porfiria acuta intermittente è probabilmente la porfiria più frequente (la prevalenza del gene è stimata 1:10.000). La malattia, che rimane latente per tutta la vita in circa il 90% dei pazienti, si manifesta con maggiore frequenza nelle donne dopo la pubertà con esacerbazioni intermittenti in relazione al ciclo mestruale. La sintomatologia dolorosa addominale è acuta e le pazienti sono state a volte erroneamente etichettate come isteriche e rinchiuse in ospedali psichiatrici. La coproporfiria ereditaria, più rara, è presente anch’essa spesso in forma latente, dà luogo a sintomi neuroviscerali simili alla precedente e, nel 30% dei casi, a fenomeni di fotosensibilizzazione cutanea. Il deficit di ALA deidratasi è rarissimo.

 

NOTA La porfiria variegata ha acquisito un’alta prevalenza (3:1000) in Sud Africa dopo il trasferimento in questo paese di una singola famiglia olandese con il deficit enzimatico nel 1680, mentre è rara altrove.

 

NOTA La porfiria cutanea tarda è fra le forme più comuni ed è caratterizzata da una fotosensibilizzazione da lieve a moderata che insorge generalmente in età adulta. La porfiria epatoeritropoietica è molto più rara e dà luogo a danni cutanei simili alla porfiria eritropoietica congenita, ad anemia ed a epatosplenomegalia.

 

NOTA La triptofano pirrolasi è un’emoproteina che catalizza la conversione del triptofano in chinurenina. La ridotta disponibilità di eme causa una diminuzione dell’attività di questo enzima e quindi una aumentata disponibilità di triptofano. Un incremento di assunzione del triptofano nelle cellule cerebrali può condurre ad un aumento della produzione di 5-idrossitriptamina. In effetti, durante l’attacco acuto di porfiria vi è un aumento dell’eliminazione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico.

 

NOTA La bilirubina-UDP glucuronosiltransferasi è assente nella sindrome di Crigler-Najjar tipo I, mentre è solo diminuita nel tipo II.

 

NOTA Le sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor sono delle malattie ereditarie autosomiche recessive molto simili e caratterizzate da ittero moderato e variabile, scarsa sintomatologia e prognosi favorevole. Diverse caratteristiche ne consentono tuttavia la differenzazione. In particolare solo nella sindrome di Dubin-Johnson si osserva una pigmentazione del parenchima epatico e un aumento secondario della concentrazione plasmatica della bromosulftaleina dovuto ad un reflusso di questa sostanza per una ridotta capacità escretoria epatica quando la bromosulftaleina è somministrata endovena.

 

NOTA La sindrome di Lucey è caratterizzata da una transitoria iperbilirubinemia neonatale probabilmente dovuta a sostanze steroidee presenti nel plasma e nel latte materno che inibiscono la coniugazione della bilirubina.

 

NOTA Un’altra causa di aumento della bilirubina non coniugata può essere un deficit epatico di captazione della bilirubina (sindrome di Gilbert).

 

NOTA L’ossido nitrico è (1) un vasodilatatore periferico capace di attivare la guanilato ciclasi scatenando una serie di reazioni che portano alla stabilizzazione della miosina nelle fibre muscolari lisce, (2) un inibitore dell’attivazione piastrinica in quanto agisce in sinergia con la prostaciclina impedendo la formazione del trombo, (3) un agente citotossico utile nella difesa contro i microorganismi in quanto forma dei perossinitriti interagendo con i radicali dell’ossigeno. La ossido nitrico sintetasi è presente sotto forma di tre isoenzimi. I primi due (eNOS e nNOS) sono attivati da un aumento transiente degli ioni calcio intracellulari. Il terzo isoenzima (iNOS) gioca un ruolo importante nella difesa contro gli agenti patogeni e viene indotto in risposta a stimoli mediati dalle citochine. Un inibitore endogeno del iNOS è la dimetilarginina asimmetrica che deriva dal catabolismo delle proteine che hanno subito un processo di metilazione post-transduzionale.

 

NOTA Nel calcolare la velocità di filtrazione glomerulare bisogna tenere conto del contenuto di acqua nel plasma (pari a circa il 95% del volume totale). Così, se la clearance dell’inulina è di 125 mL/min in un giovane maschio adulto, la velocità di filtrazione glomerulare è 125 x 0,95 = 118 mL/min.

 

NOTA La clearance della creatinina e la sua correzione per la superficie corporea sono determinate in base alle formule clearance = V x U / P clearance corretta = clearance x 1,73 / S dove V (mL/min) è il volume delle urine raccolte nell’unità di tempo, U (mg/L) la concentrazione urinaria di creatinina, P (mg/L) la concentrazione plasmatica di creatinina, S (m2) la superficie corporea del paziente e 1,73 m2 la superficie corporea di una persona standard di 70 kg.

 

NOTA La volemia è calcolata dal volume plasmatico in base al valore di ematocrito. Per la determinazione del volume plasmatico si impiegano sostanze che si distribuiscono uniformemente nel plasma ma non passano nel compartimento extravascolare. Le sostanze più usate sono il blu Evans e l’albumina marcata con 131I. Il volume del plasma corrisponde a 1300 - 1800 mL/m2 di superficie corporea o a 35 - 45 mL/kg di peso. Il volume del sangue totale corrisponde a 2500 - 3200 mL/m2 di superficie corporea o a 63 - 80 mL/kg di peso. Nel maschio il volume del sangue totale è più elevato di quello della femmina di circa il 7%, mentre i valori del volume plasmatico sono circa uguali.

 

NOTA L’eritropoietina è una glicoproteina che viene sintetizzata per lo più a livello renale (90%) ed in minima parte nel fegato (10%). Stimola la proliferazione e la differenziazione degli eritrociti, interagendo con recettori specifici espressi sui progenitori delle cellule rosse staminali del midollo osseo.

 

NOTA L’anemia di Fanconi è una rara forma di anemia aplastica familiare associata ad anomalie ossee, microcefalia, ipogonadismo e pigmentazione cutanea.

 

NOTA Una rara forma congenita di trombocitopenia è la sindrome di Blackfan-Diamond, associata a bassa statura e anomalie ossee.

 

NOTA Le reazioni leucemoidi di tipo mieloide possono essere distinte dalla leucemia mieloide cronica sulla base delle seguenti caratteristiche: il numero dei leucociti è solitamente inferiore a 50.000 cellule/μL, nel citoplasma dei leucociti sono presenti granulazioni tossiche e/o corpi di Döhle, vi è una prevalenza di neutrofili con nucleo non segmentato (cellule a banda), la fosfatasi alcalina leucocitaria è elevata, vi è assenza di basofilia (il numero di basofili di solito aumenta nelle leucemie), il cromosoma Philadelphia è assente (risulta frequentemente presente nei casi di leucemia), la milza non è palpabile.

 

NOTA La sindrome da eosinofilia e mialgia è stata identificata per la prima volta nel 1989 nel Nuovo Messico su pazienti che avevano  ingerito sonniferi a base di L-triptofano. In seguito la malattia ha colpito in forma epidemica un migliaio di persone (principalmente negli Stati Uniti). La causa del disturbo è tuttora ignota. Una ipotesi è che il danno sia stato dovuto a metaboliti tossici derivanti dal triptofano (probabilmentye l’acido quinolinico) che si accumulerebbero in soggetti predisposti. Un’altra ipotesi è che il danno sia stato dovuto a contaminati presenti nella preparazione commerciale di L-triptofano.

 

NOTA L’esposizione all’allergene causa una rapida riduzione del numero dei basofili nei soggetti affetti da ipersensibilità cronica.

 

NOTA La clorotiazide è un diuretico con effetti anti-ipertensivi. E’ adoperato nel doping per mascherare la presenza di altri farmaci, controbilanciare la ritenzione idrica degli anabolizzanti e ridurre il peso.

 

NOTA Gli effeti dell’alcool etilico sull’omeostasi piastrinica sono diversi: una trombocitopenia può derivare dalla depressione del midollo, da un ipersplenismo secondario a cirrosi epatica o da deficit di vario genere (ad esempio, una carenza di acido folico). La trombocitopenia conseguente a depressione midollare si risolve generalmente in pochi giorni se il soggetto sospende l’assunzione di alcool.

 

NOTA Talvolta una anemia emolitica autoimmune può coesistere con una trombocitopenia autoimmune (sindrome di Evan).

 

NOTA La porpora trombotica trombocitopenica è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, danni renali, disturbi neurologici e febbre. Gli aspetti fisiopatologici della malattia non sono ancora del tutto chiariti. E’ frequentementee associata a malattie del collageno, infezioni, assunzioni di farmaci o al periodo post-partum. La malattia potrebbe avere una base autoimmune riconducibile alla presenza di anticorpi contro una proteasi preposta alla proteolisi controllata del fattore di von Willebrand (vedi Par. 7.3.1b).

 

NOTA La sindrome emolitico-uremica è caratterizzata da grave anemia emolitica microangiopatica, schistocitosi, reticolocitosi, porpora trombocitopenica ed insufficienza renale acuta. Colpisce più frequentemente i bambini, nei quali si manifesta con grave oliguria associata ad ematuria. Può essere osservata anche nelle donne poco dopo il parto (sindrome emolitico-uremica post-partum), in corso di infezioni da E. coli e in soggetti in terapia antiblastica con mitomicina C.

 

NOTA Le sindromi mielodisplastiche sono caratterizzate da una progressiva insufficienza midollare in presenza di un numero di blasti (< 30%) insufficiente per una diagnosi di leucemia mieloide acute. Tuttavia, nel 40-60% dei casi il quadro evolve verso una forma leucemica.

 

NOTA La carenza di acido folico in gravidanza è associata nel feto a difetti di sviluppo del tubo neurale (spina bifida). A scopo profilattico è raccomandata la somministrazione durante la gravidanza di 5 mg di acido folico al giorno.

 

NOTA La malattia emolitica del neonato è una condizione alloimmune che si sviluppa nel feto, quando le IgG, che sono state prodotte dalla madre e hanno attraversato la barriera placentare, reagiscono con i globuli rossi fetali determinandone la lisi. La malattia può manifestarsi in forma lieve o grave (eritroblastosi fetale) e può condurre a morte il feto per idrope. Gli antigeni eritrocitari coinvolti nella reazione immunitaria generalmente appartengono al sistema Rhesus (Rhesus D, Rhesus C, Rhesus c, Rhesus E, Rhesus e), al sistema Kell (Kell1, Kell2, Kell3, Kell4) o al sistema ABO (A, B). L’incompatibilità materno-fetale da fattore Rh(D) è la causa più frequente di malattia emolitica del neonato ed è generalmente dovuta alla immunizzazione della madre verso l’antigene fetale durante una precedente gravidanza. Gli anticorpi anti-Kell1 sono, in ordine di frequenza, la seconda causa di malattia emolitica del neonato e la loro presenza nel sangue materno è generalmente dovuta ad una precedente trasfusione di sangue non compatibile per quanto riguarda il sistema Kell. Più raramente, la malattia può essere dovuta alla presenza di anticorpi di tipo IgG anti-A o anti-B, la cui produzione può essere occasionalmente stimolata nella madre da antigeni ambientali. La proteina transmembrana che contiene l’antigene del sistema Rhesus (fattore Rh) costituisce  probabilmente un canale per il trasporto dei gas (CO2  e NH3).  La proteina Kell è una  endopeptidasi transmembrana, che è responsabile dell’idrolisi dell’endotelina-3 (un peptide vasoattivo  prodotto dall’endotelio). Questa endopeptidasi è strettamente connessa alla proteina XK, la quale, a sua volta, è indispensabile per una corretta presentazione dell’antigene Kell sulla superficie delle emazie ed è causa, se assente, della sindrome di McLeod. La struttura degli antigeni del sistema ABO è discussa in una nota successiva.

 

NOTA L’emoglobinuria parossistica a frigore è una rara forma di anemia emolitica da agglutinine fredde. L’emolisi avviene alcuni minuti o alcune ore dopo che il paziente è stato esposto al freddo (bevendo o lavandosi le mani con acqua gelata) in quanto gli autoanticorpi legano gli eritrociti a bassa temperatura ma li lisano a temperatura più alta.

 

NOTA Sono state descritte circa 40 varianti instabili dell’emoglobina che formano dei precipitati all’interno del globulo rosso (corpi di Heinz) e danno luogo ad anemia emolitica (CHBA, congenital Heinz body hemolytic anemia).

 

NOTA Le varianti strutturali dell’emoglobina che causano una metaemoglobinemia congenita vengono indicate complessivamente con la sigla HbM (HbMBoston, HbMHyde Park, etc.). Le varianti con aumentata affinità per l’ossigeno (HbChesapeake, HbJ-Cape Town, etc.) determinano una condizione di policitemia ereditaria e sono generalmente asintomatiche. Le varianti con diminuita affinità per l’ossigeno (HbKansas, HbBeth Israel, etc.) sono causa di cianosi.

 

NOTA La sulfoemoglobina e la metaemoglobina sono forme anormali di emoglobina incapaci di legare l’ossigeno. Possono aumentare nel sangue per esposizione a diversi farmaci e composti di uso industriale o domestico, in particolare fenacitina, sulfonamidi, sulfoni, clorochina, bromuri, nitriti, nitrati, coloranti all’anilina, etc. Normalmente meno del 2% dell’emoglobina totale è presente nel sangue sotto forma di metaemoglobina. La concentrazione della metaemoglobina nel sangue può aumentare per difetto congenito di metaemoglobina reduttasi.

 

NOTA Nei forti fumatori la concentrazione di carbossiemoglobina ematica può rappresentare il 20% dell’emoglobina totale.

 

NOTA La riduzione della vitamina K chinone in vitamina K idrochinone può essere catalizzata anche da una deidrogenasi NAD(P)H dipendente. Questo enzima ha tuttavia una bassa affinità per il substrato e probabilmente interviene nel metabolismo solo nel caso di intossicazione con un inibitore specifico per l’epossido reduttasi (warfarina).

 

NOTA In circolo esistono due forme di fibrinogeno che possono essere separate mediante cromotografia su resina a scambio ionico e che differiscono per il tipo di catena γ. Il fibrinogeno 1 contiene due catene γA di 411 aminoacidi, il fibrinogeno 2 è un eterodimero con una catena γA e una catena γ’ più lunga della precedente (427 aminoacidi) e con una sequenza carbossi-terminale più acida. Il fattore XIII si lega specificatamente alle catene γ’ del fibrinogeno 2.

 

NOTA Con il termine callicreine si intende un gruppo di enzimi ad alta specificità di substrato, presenti nel plasma, nelle ghiandole e in molti altri tessuti e liquidi biologici. Le callicreine agiscono sui chininogeni trasformandoli in chinine. La callicreina meglio conosciuta è quella plasmatica, che circola sotto forma inattiva (precallicreina).

 

NOTA I chininogeni si possono suddividere in due gruppi: i chininogeni a basso peso molecolare e i chininogeni ad alto peso molecolare.  Il chininogeno ad alto peso molecolare è attivato dalla callicreina plasmatica e dà origine alla bradichinina (un nonapeptide). Il chininogeno a basso peso molecolare è attivato dalle callicreine non plasmatiche e dà luogo alla callidina (un decapeptide). Entrambe queste chinine a emivita brevissima (circa 15 s) sono potenti agenti vasodilatatori, capaci di aumentare la permeabilità capillare, provocare la stimolazione delle terminazioni nervose e contrarre la muscolatura liscia.

 

NOTA Il frammento costituito dai primi quattro kringle, denominato angiostatina, è un potente inibitore dell’angiogenesi potenzialmente utile nel trattamento delle neoplasie.

 

NOTA Tra le sostanze ad azione fibrinolitica, la streptochinasi è utilizzata da più lungo tempo e presenta un particolare meccanismo di attivazione del plasminogeno. La streptochina, un polipeptide di 414 aminoacidi prodotto dallo streptococco, non ha infatti una diretta attività proteolitica, ma è capace di modificare la conformazione del plasminogeno, a cui si lega, in modo da rendere esposto il suo sito catalitico. Il plasminogeno legato alla streptochinasi diventa così, a sua volta, capace di attivare una seconda molecola di plasminogeno. Anche il plasminogeno legato alla streptochinasi è convertito in plasmina e questo complesso è resistente all’inibizione da α2-AP (vedi Par. 7.3.2b). La stafilochinasi, prodotta dallo S. aureus, agisce in modo analogo alla streptochinasi, ma in questo caso il complesso stafilochinasi-plasmina è invece inibito dalla α2-AP.

 

NOTA L’omocisteinuria è una malattia ereditaria dovuta ad un difetto nel metabolismo della omocisteina, che si accumula nel sangue e viene escreta nelle urine. La malattia si accompagna a ritardo mentale, ad alterazioni scheletriche ed oculari e a processi aterotrombotici. Il disordine è geneticamente eterogeneo ed è dovuto a deficit di metilene tetraidrofolato reduttasi, di  cistationina-β-sintetasi o ad altri difetti correlati al metabolismo della vitamina B12.

 

NOTA I valori di riferimento per l’omocisteina plasmatica sono di 4-17 μmol/L. Alcuni studi evidenziano un aumento del rischio aterotrombotico anche in presenza di livelli di omocisteina compresi nell’intervallo di normalità. Per tale motivo è stato suggerito di ridurre in ogni caso il livello di omocisteina plasmatica. Ciò può essere ottenuto facilmente mediante la somministrazione di acido folico (1 - 2 mg/die), un trattamento privo di effetti collaterali a meno che non vi sia una carenza di vitamina B12.

 

NOTA L’enzima L-asparaginasi è adoperato nella terapia della leucemia linfatica acuta. L’enzima converte l’asparagina in acido aspartico ed ammoniaca, privando le cellule leucemiche di asparagina che, a differenza delle cellule normali, non sono in grado di sintetizzare.

 

NOTA I chaperoni sono una classe di proteine che assistono altre proteine ad assumere la struttura appropriata (folding). Molti chaperoni sono proteine da shock termico, in quanto espresse in risposta ad alte temperature o ad altre condizioni di stress cellulare. Altri tipi di chaperoni sono coinvolti nel trasporto di proteine attraverso le membrane (ad esempio sono coinvolti nei meccanismi di trasporto di proteine nei mitocondri).

 

NOTA L’anticoagulante tipo lupus è una immunoglobulina identificata per la prima volta in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (vedi nota successiva). In effetti, solo un terzo dei pazienti con lupus eritematoso presentano questa immunoglobulina in circolo, che è invece riscontrabile anche in altre malattie autoimmuni, nell’AIDS e in patologie linfoproliferative. In vitro inibisce l’interazione tra i fosfolipidi ed i fattori della coagulazione, determinando un aumento del tempo di tromboplastina parziale e (meno spesso) un aumento del tempo di protrombina. Malgrado ciò, in vivo la presenza di questa immunoglobulina è associata a trombofilia e non a sanguinamento.

 

NOTA Il D-dimero (DD) è costituito da due frammenti, che derivano dall’originaria regione D della molecola del fibrinogeno. Questi due frammenti sono legati covalentemente da legami crociati glutammato-lisina e quindi sono presenti solo dopo che è avvenuta una frammentazione della fibrina stabilizzata (vedi Par. 7.3.1f). Il D-dimero è presente in oltre il 90% dei pazienti con patologie trombotiche o tromboemboliche.

 

NOTA Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) era originariamente eseguito mediante la sola aggiunta di calcio. I risultati erano tuttavia fortemente influenzati dal numero di piastrine presenti nel plasma e dall’estensione della superficie di contatto del plasma con il vetro.

 

NOTA Nei pazienti in trattamento con eparina è possibile sostituire la determinazione del tempo di trombina con la determinazione del tempo di reptilasi. Questo test utilizza, al posto della trombina,  l’enzima reptilasi da veleno di vipera, che catalizza il distacco dei fibrinopeptidi permettendo la formazione del monomero insolubile di fibrina, senza la necessità dell’intervento delle vie intrinseca o estrinseca della coagulazione.

 

NOTA Un bambino è sottopeso se il suo peso corporeo è il 60-80% rispetto al valore di riferimento per la sua classe d’età. Un apporto calorico gravemente insufficiente porta ad una condizione di marasma quando il peso è inferiore al 60% del valore di riferimento. Il kwashiorkor è una forma di malnutrizione dovuta principalmente ad un insufficiente apporto proteico con comparsa di edemi addominali e depigmentazione della cute e dei capelli. Il marasma e il kwashiorkor possono associarsi tra loro e/o a condizioni di avitaminosi.

 

NOTA Le forme transitorie acquisite di sdoppiamento elettroforetico della banda dell’albumina sono indicate come "pseudobisalbuminemie" e possono essere dovute all’assunzione di antibiotici o ad una pseudocisti pancreatica fistolizzata in cavità pleurica o peritoneale.

 

NOTA Il termine "sindrome nefrosica" è comunemente usato per descrivere quei pazienti con proteinuria (superiore a 50 mg per kg di peso corporeo nelle 24 ore, nel bambino, o superiore a 3 g totali nelle 24 ore, nell’adulto) di durata ed entità sufficiente a determinare un’ipoalbuminemia (< 30 g/L) tale da causare la comparsa di edemi riconoscibili, comunemente declivi.

 

NOTA Il trasporto ematico della tiroxina è supportato da tre proteine vettrici: la prealbumina, l’albumina e la "globulina legante la tiroxina" (una glicoproteina di origine epatica e peso molecolare di 55 kDa con mobilità elettroforetica compresa tra le α1 e le α2 globuline, che è il principale e più specifico trasportatore dell’ormone; vedi Par. 10.4).

 

NOTA L’amiloidosi è caratterizzata dall’accumulo in sede extracellulare di fibrille proteiche aventi una struttura b a superficie pieghettata, che infiltrano vari organi e tessuti alterandone la struttura e la funzione. Nell’amiloidosi reattiva (secondaria) le fibrille sono costituite da un prodotto di degradazione della proteina sierica dell’amiloide A, nell’amiloidosi immunoglobulinica (primaria) dalla porzione variabile delle catene leggere delle immunoglobuline o da porzioni di queste, nell’amiloidosi ereditaria sistemica il più delle volte dalla prealbumina. Altre forme di amiloidosi sistemica o localizzata possono essere dovute all’accumulo di apolipoproteina A-I (amiloidosi dello Iowa), procalcitonina (adenomatosi endocrina multipla tipo II), cistatina C (amiloidosi cerebrale emorragica), proteina A-beta (morbo di Alzheimer).

 

NOTA I gruppi eminici liberi si possono legare anche all’albumina formando la metemalbumina, ma l’affinità dell’eme per l’albumina è assai inferiore a quella per l’emopessina.

 

NOTA Negli  alcolisti la transferrina perde l’acido sialico e viene catturata da un recettore epatico per le asialoproteine; ciò contribuisce all’insorgenza dell’emosiderosi epatica in questi soggetti (vedi nota successiva).

 

NOTA Il ferro intracellulare può accumularsi anche sotto forma di emosiderina, che è costituita in gran parte da una condensazione amorfa di idrossido ferrico ed appare al microscopio ottico sotto forma di granuli colorabili in blu con ferrocianuro di potassio. La emosiderina aumenta specialmente negli stati di sovraccarico di ferro, derivando o da un processo di degradazione della ferritina o da altre vie non ancora note quando il sistema che regola la sintesi della ferritina è saturato. Con il termine "emocromatosi" viene indicata un’alterazione funzionale degli organi parenchimatosi (fegato, cuore, pancreas, ghiandole endocrine, etc.) conseguente all’eccessivo accumulo di emosiderina.

 

NOTA L’amiloidosi reattiva si associa frequentemente a malattie infiammatorie articolari (artrite reumatoide o psoriasica), osteomieliti, infezioni suppurative, tubercolosi e lebbra. Può essere osservabile anche in pazienti con fibrosi cistica, lupus eritematoso sistemico e bronchettasie. Recentemente, sono stati descritti casi di amiloidosi reattiva in soggetti che usano iniettarsi delle droghe d’abuso endovena, probabilmente da attribuirsi a concomitanti infezioni croniche della cute o di altri organi. Un aumento della proteina sierica dell’amiloide A e la comparsa di depositi di sostanza amiloide, specie in sede renale, sono osservabili in soggetti con febbre mediterranea familiare (malattia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da periodici episodi di polisierositi autolimitantisi, probabilmente dovuta ad un abnorme attivazione del complemento).

 

NOTA Il termine mucoproteine, anche se considerato a volte come sinonimo di glicoproteine, è da usarsi per indicare proteine con un elevato contenuto di idrati di carbonio, solubili in acido perclorico diluito ma precipitabili con acido fosfotungstico. Le glicoproteine occupano quasi per intero lo spettro elettroforetico sieroproteico. Le mucoproteine si trovano invece specialmente fra le α1 e (in minor misura) le α2 globuline e sono costituite per oltre l’80% da orosomucoide.

 

NOTA Il deficit di α1-antitripsina non causa di norma alterazioni nel processo coagulativo e nella fibrinolisi. Tuttavia una variante genetica presentante un residuo di arginina al posto di una metionina (α1-antitripsina Pittsburg) si comporta come un potente inibitore della trombina e del fattore IX determinando gravi episodi emorragici durante la risposta di fase acuta (vedi  Par. 7.3.1).

 

NOTA L’atassia telangectasica è una malattia ereditaria, trasmessa come carattere autosomico recessivo, caratterizzata da gravi alterazioni neurologiche, telangiectasie oculocutanee, deficit immunitari e un’alta incidenza di neoplasie.

 

NOTA L’eclampsia è una forma particolarmente grave di tossicosi gravidica in cui oltre ai sintomi clinici delle tossicosi gravi del 3° trimestre di gravidanza (ipertensione, edema, proteinuria) è presente anche una compromissione del sistema nervoso centrale che si manifesta clinicamente con convulsioni e/o coma.

 

NOTA In alcuni libri, le componenti del complemento attivate, aventi attività enzimatica, possono essere anche indicate con a una linea posta sopra il numero o i numeri corrispondenti (ad. es. il prodotto di scissione della componente Cr1 viene  indicato indifferentemente come Cr1 o come Cr1 attivato).

 

NOTA La papaina taglia l’immunoglobulina dal lato N-terminale rispetto al ponte disolfuro fra le catene H dando luogo a tre frammenti: uno cristallizzabile (Fc) comprendente l’estremità C-terminale di entrambe le catene pesanti e capace di legarsi al complemento o ai recettori di superficie dei neutrofili, dei macrofagi e dei monociti e due frammenti F(ab), identici in ogni singolo anticorpo, comprendenti le regioni variabili e capaci di legarsi al determinante antigenico. La pepsina, invece, taglia l’immunoglobulina dal lato C-terminale rispetto al ponte disolfuro fra le catene H, producendo un frammento F(ab)’2 bivalente rispetto l’antigene e numerosi altri frammenti di basso peso molecolare.

 

NOTA La distinzione fra classi e sottoclassi si basa sul grado della reattività immunologica crociata degli antisieri specifici verso le singole varianti isotipiche. Tra le diverse classi (IgG, IgM, IgA, IgD ed IgE) non esiste in pratica reattività crociata, mentre questa è la norma tra le sottoclassi (IgG1, IgG2, IgG3 ed IgG4 oppure IgA1 ed IgA2) denotando un maggior grado di omologia strutturale fra queste proteine.

 

NOTA La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia ereditaria, trasmessa come carattere recessivo legato al cromosoma X, caratterizzata da una spiccata suscettibilità a infezioni opportunistiche, da porpora piastrinopenica e da eczema recidivante. I pazienti hanno linfociti T morfologicalmente alterati e ridotti di numero, IgM sieriche ridotte e sono incapaci a produrre anticorpi dopo stimolazione con antigeni di natura polisaccaridica.

 

NOTA Questa reazione è chiamata del biureto perché ha luogo con tutti i composti che contendono almeno due legami peptidici e, tra questi, il più semplice è il biureto (carbamilurea).

 

NOTA Non devono essere considerati isoenzimi quegli enzimi che differiscono per modificazioni post-trasduzionali. Queste verranno trattate nel Par. 9.2.

 

NOTA Le subunità della lattico deidrogenasi sono definite H (heart) o tipo cardiaco e M (muscle) o tipo muscolare in relazione ai tessuti in cui sono state evidenziate originariamente.

 

NOTA Nell’infarto cardiaco, l’inversione del rapporto LDH1/LDH2 compare fra la 12° e la 24° ora ed è presente nell’80% dei pazienti entro 48 ore dall’episodio acuto. Tuttavia, ad una settimana dall’infarto, il quadro si mantiene in meno della metà dei pazienti, malgrado l’attività della lattico deidrogenasi continui ad essere elevata.

 

NOTA Oltre ai tre isoenzimi della creatina chinasi citoplasmatica esiste un isoenzima mitocondriale immunologicamente differente dai precedenti.

 

NOTA La catena polipeptidica M (muscle) è stata isolata per la prima volta dal muscolo scheletrico, mentre la catena polipeptidica B (brain) è stata isolata dal cervello.

 

NOTA La creatina chinasi rimane elevata anche dopo 4-5 giorni dall’infarto, ma dopo le prime 72 ore l’aumento dell’attività enzimatica è generalmente dovuto ad un incremento del solo CPK3.

 

NOTA La cardiomiopatia Takotsubo è una sindrome cardiaca transiente che coinvolge il ventricolo sinistro e mima una sindrome coronarica acuta. La sindrome è caratterizzata da dolore precordiale, dislivellamento del tratto ST all’esame elettrocardiografico, aumento degli enzimi sierici di origine cardiaca e dilatazione a palla dell’apice ventricolare sinistro in assenza di una significativa stenosi coronarica. In circa il 90% dei casi la sindrome riguarda donne in menopausa ed è conseguente ad uno stress psico-fisico.

 

NOTA Altri marcatori sierici tardivi di infarto cardiaco sono l’inversione del rapporto LDH1/LDH2 (vedi Par. 9.1.1) e l’aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e di miosina.

 

NOTA Nelle pancreatiti acute, l’amilasi aumenta  dopo 2-12 ore dalla comparsa del dolore, raggiunge un picco dopo 12-72 ore e si normalizza dopo 3-5 giorni. Oltre all’aumento dell’isoenzima P, si può osservare talvolta anche un aumento dell’isoenzima S per contemporaneo interessamento delle ghiandole salivari o per una produzione di questo isoenzima da parte di cellule contenute nel pancreas. La lipasi sierica rimane elevata per più tempo (fino dopo 8-14 giorni), ma può dare luogo a falsi positivi per la presenza in circolo di lipasi di altra origine (intestinale, epatica, endoteliale). La determinazione dell’isoenzima 2 (cationico) del tripsinogeno sierico si presta bene per indagini di screening in quanto, in presenza di un risultato negativo, l’ipotesi diagnostica di pancreatite acuta può essere esclusa con elevata probabilità.

 

NOTA Un marcatore molto precoce di infarto cardiaco con alto valore predittivo negativo è la mioglobina, il cui livello nel siero inizia ad aumentare dopo 2 ore dall’evento acuto, raggiunge i valori di picco dopo 6-9 ore e torna alla norma nel giro di 24-36 ore. Purtroppo la mioglobina scheletrica, prodotta in caso di intensa attività fisica, è indistinguibile da quella cardiaca. La diagnosi differenziale viene eseguita mediante il dosaggio dell’anidrasi carbonica III, che è presente soltanto nel muscolo scheletrico.

 

NOTA Le troponine (cTnI e cTnT) sono marcatori precoci di infarto cardiaco, che possono essere usati al posto del CPK2 in pazienti con contemporaneo danno muscolare. Queste proteine fanno parte di un complesso di regolazione della contrazione del muscolo scheletrico e cardiaco, che è formato da tre subunità (la subunità TnT, responsabile del legame alla catena tropomiosinica; la subunità TnI, inibitrice dell’ATPasi; la subunità TnC, chelante del calcio). Le forme cardiache cTnI e cTNT sono ben differenziabili dalle rispettive forme scheletriche mediante l’utilizzo di anticorpi monoclonali. In seguito ad una lesione miocardica, le troponine aumentano nel siero dopo 4-6 ore, raggiungono un picco dopo 15-25 ore e ritornano ai valori basali dopo 5-7 giorni (la cTnI) o dopo 7-15 giorni (la cTnT).

 

NOTA Nella parotite epidemica è utile seguire nel tempo l’andamento degli isoenzimi dell’amilasi per evidenziare un eventuale innalzamento anche della frazione P che indica un interessamento pancreatico, molto frequente in questa patologia.

 

NOTA La sindrome di Sjögren è un processo infiammatorio cronico a carico di tutte le ghiandole esocrine accompagnato da anomalie immunologiche proprie delle malattie autoimmuni e caratterizzato clinicamente da cheratocongiuntivite secca, xerostomia ed artrite.

 

NOTA Le frazioni della fosfatasi alcalina normalmente presenti nel siero possono essere indicate con un numero progressivo partendo dalla frazione con maggiore mobilità anodica. Secondo questa nomenclatura si distingue l’isoenzima epatico (ALP1a), l’isoenzima osseo (ALP1b), l’isoenzima placentare (ALP2) e l’isoenzima intestinale (ALP3).

 

NOTA La sarcoidosi è una malattia ad etiologia sconosciuta sostenuta da una granulomatosi sistemica che può interessare tutti gli organi, ma che provoca le più gravi alterazioni anatomiche e funzionali a livello dell’apparato respiratorio.

 

NOTA Il morbo di Gaucher è un disordine metabolico dei glicolipidi lisosomiali con accumulo di glucosilceramide. La malattia è caratterizzata da epatosplenomegalia, lesioni ossee e, a volte, interessamento dei polmoni e di altri organi. Nel tipo 1 non vi è un danno primario al sistema nervoso centrale. Nel tipo 2 il danno al sistema nervoso è precoce e porta a morte il paziente generalmente entro i primi due anni di vita. Il tipo 3 è caratterizzato da una neuropatia subacuta ad insorgenza più tarda.

 

NOTA La spondilite anchilosante è una affezione sistemica di natura infiammatoria a decorso cronico progressivo, con tendenza all’anchilosi, che colpisce elettivamente le articolazioni sacro-iliache, le apofisi spinali e i tessuti molli paravertebrali. Più raramente sono interessate le articolazioni periferiche o le spalle (varietà rizomelica).

 

NOTA Un marcato aumento della γ-glutamiltranspeptidasi (più di cinque volte il limite superiore di riferimento) giustifica un’accurata indagine per un possibile abuso di alcool. L’aumento è dovuto sia ad una induzione dell’enzima da parte dell’alcool sia al danno epatico ed è maggiore negli alcolisti con epatopatia, tendendo a persistere anche dopo astinenza. Per contro, solo circa la metà degli alcolisti senza epatopatia presenta un aumento della γ-glutamiltranspeptidasi.

 

NOTA Gli enzimi separati elettroforeticamente su matrice solida (destrano, agarosio, gel di poliacrilamide, acetato di cellulosa, gel di amido) sono resi visibili aggiungendo direttamente i substrati di reazione sulla lastrina. Nel caso delle deidrogenasi, l’enzima viene evidenziato dalla fluorescenza dell’NAD(P)H o dal colore che si sviluppa per aggiunta di bromuro di tetrazolio e metasolfato di fenazina. Nel caso delle fosfatasi, si aggiunge il naftilfosfato; il naftolo, liberato nel corso della reazione enzimatica, viene quindi fatto reagire con un cromogeno.

 

NOTA Il lisozima urinario serve per il monitoraggio dei pazienti sottoposti a trapianto renale in quanto è dimostrato che, nelle crisi di rigetto, l’escrezione urinaria di lisozima assume dei valori patologici ancor prima di altri segni bioumorali e ritorna alla norma dopo un trattamento adeguato.

 

NOTA Per l’interpretazione dei quadri elettroforetici, valgono i seguenti intervalli di riferimento: albumina: 29-53 g/L; α1: 1-4 g/L; α2: 4-10 g/L; β: 5-13 g/L; γ: 7-17 g/L.

 

NOTA L’alcaptonuria è un raro difetto del metabolismo della fenilalanina e della tirosina dovuto al deficit dell’enzima omogentisico ossidasi. La malattia è associata ad artrite ed ocronosi (per accumulo di un pigmento nerastro derivante dall’acido omogentisico non metabolizzato).

 

NOTA A pH alcalino la matrice ialina dei cilindri o non si forma o si dissolve. Per questo motivo, nell’insufficienza renale grave, con poliuria e pH urinario tendente all’alcalino, il numero dei cilindri si riduce nonostante l’estensione del danno parenchimale. Poiché la precipitazione endotubulare è favorita da una elevata concentrazione dei soluti, anche nelle poliurie da diuretici la cilindruria è nettamente ridotta. In base alla loro struttura i cilindri sono distinti in ialini, cellulari (ematici, epiteliali, granulocitari), granulosi, cerei e misti con inclusioni (cellulari ed acellulari). Altri caratteri distintivi dei cilindri sono la pigmentazione e il diametro.

 

NOTA Il citrato è prodotto dalle cellule tubulari. Si ritiene che i citrati urinari siano capaci di ostacolare la formazione dei cristalli nelle urine e che una ipocitraturia rappresenti una condizione di rischio per la comparsa di nefrolitiasi.

 

NOTA L’indacano è un derivato dell’indolo che si forma nell’intestino per azione della flora batterica sul triptofano. L’indolo viene assorbito dall’intestino, ossidato e coniugato a indossilsolfato (indacano) a livello epatico.

 

NOTA I sali biliari sono sintetizzati dal fegato e riversati nell’intestino con la bile. Non si ritrovano normalmente nelle urine, ma vi compaiono (colaluria) in corso di ittero ostruttivo.

 

NOTA Il test per i nitriti viene eseguito quale indice di una elevata carica batterica nelle urine in quanto numerose specie (E. coli, Aereobacter, Proteus, Klebsielle, Pseudomonas, Enterococchi, Stafilococchi, etc.) sono capaci di ridurre i nitrati a nitriti. Un risultato negativo al test non esclude però la presenza di germi potendovi essere una batteriuria da germi che non riducono i nitrati. Inoltre è necessario che le urine secrete dal rene contengano già una certa quantità di nitrati, derivanti da una dieta ricca di verdure fresche, e che l’urina sia rimasta per alcune ore in vescica per dar modo ai batteri di agire.

 

NOTA La rabdomiolisi può essere causata da lesioni meccaniche, ischemia, disturbi metabolici, infezioni virali, o sostanze tossiche che danneggiano i muscoli.

 

NOTA Un indice comunemente usato per una valutazione quantitativa della selettività è il rapporto fra la clearance delle IgG e la clearance della transferrina. La proteinuria glomerulare è "altamente selettiva" quando l’indice è inferiore a 0,2; "moderatamente selettiva" quando è compreso tra 0,2 e 0,5; "non selettiva" quando è superiore a 0,5. La selettività della proteinuria non è tuttavia sempre correlata alla gravità della patologia, evidenziabile dal quadro istologico, in quanto il danno può alterare profondamente la permeabilità alle proteine, ma interessare solo alcuni glomeruli.

 

NOTA La classificazione delle glomerulonefriti è basata sull’esame istologico della biopsia renale e sulla gravità della malattia valutata in relazione all’estensione e al tipo di lesione glomerulare.

 

NOTA Il lupus eritematoso sistemico è una infiammazione cronica del tessuto connettivo a patogenesi prevalentemente autoimmune che coinvolge le articolazioni, i reni, le sierose e le pareti dei vasi. Il termine latino lupus si riferisce ad una lesione ulcerativa del volto che erode e distrugge analogamente al morso di un lupo. Gli aggettivi "eritematoso" e "sistemico" indicano il rossore delle lesioni cutanee e la generalizzazione del processo morboso a vari organi ed apparati.

 

NOTA La malattia di Schönlein-Henoch è una porpora vascolare, non trombocitopenica, che è probabilmente dovuta alla presenza di immunocomplessi ed è associata a manifestazioni articolari, digestive e renali di varia entità, con un andamento prevalentemente acuto o recidivante.

 

NOTA Il lisozima, che è normalmente filtrato dal glomerulo e riassorbito dal tubulo prossimale, aumenta nelle urine nelle nefropatie con danno tubulare, mentre rimane nei limiti della norma nella sindrome nefrosica. Tuttavia poiché il lisozima aumenta nel plasma nel corso dei processi infiammatori e nelle leucemie, il suo valore quale marcatore tubulare è limitato.

 

NOTA La cistinosi è un raro disordine metabolico dovuto ad un difettoso trasporto della cistina attraverso la membrana lisosomiale. Ne sono state descritte tre forme: le prime due (la forma infantile e la forma giovanile) portano ad insufficienza renale, mentre la forma dell’adulto (molto rara) è benigna.

 

NOTA La tirosinemia tipo I (o tirosinosi) è una grave malattia ereditaria relativamente frequente fra la popolazione del Quebec di origine francese (1:700 ), dovuta a deficit di fumarilacetoacetato idrolasi e caratterizzata da spleno- e nefromegalia e da cirrosi macronodulare. La tirosinemia tipo II (o sindrome di Richner-Hanhart) è una malattia ereditaria dovuta a deficit di tirosina aminotransferasi epatica e caratterizzata da alterazioni cutanee ed oculari, associate a volte a ritardo mentale. La tirosinemia neonatale, spesso asintomatica, è dovuta a un deficit relativo di p-idrossifenilpiruvato ossidasi; il disturbo è di più frequente riscontro nei prematuri, recede in 1-4 settimane e può dare luogo a un lieve ritardo mentale.

 

NOTA La sindrome di Lowe è un disordine metabolico legato al cromosoma X e caratterizzato da alterazioni del trasporto tubulare con iperaminoaciduria, anomalie congenite dell’occhio (cataratta o glaucoma) e ritardo mentale. La disfunzione renale è analoga a quella che si osserva nella sindrome di Fanconi (vedi nota successiva), ma generalmente più grave.

 

NOTA L’alanina aminopeptidasi è presente in tracce nel plasma, ma per il suo elevato peso molecolare non viene filtrata attraverso il glomerulo.

 

NOTA L’ipercalciuria primitiva o idiopatica sembra essere dovuta ad un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio indipendente dalla vitamina D o ad un insufficiente riassorbimento di calcio nei tubuli renali.

 

NOTA Le acidosi tubulari renali comprendono un gruppo di acidosi metaboliche ipercloremiche secondarie a difetti dell’acidificazione dell’urina. Sono classificate, in base alla localizzzazione del difetto nel nefrone, in distali (tipo 1) e in prossimali (tipo 2). Le prime sono caratterizzate da una ridotta capacità di escrezione degli acidi, mentre nelle seconde vi è un difetto di riassorbimento del bicarbonato.

 

NOTA In caso di deficit di potassio, nel tubulo renale vengono scambiati, con il sodio riassorbito, più ioni idrogeno che ioni potassio; in questo modo, nonostante l’alcalosi, il paziente elimina paradossalmente una urina acida.

 

NOTA La pressione parziale di ossigeno (pO2) nel sangue arterioso è proporzionale alla piccola quota - circa il 2% - dell’ossigeno totale che si trova disciolto senza essere legato all’emoglobina. Una insufficienza respiratoria prevalentemente ipossiemica è definita "di tipo 1" ed è dovuta ad una alterazione del parenchima polmonare (polmonite, edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto) o ad uno sbilanciamento tra ventilazione e perfusione (embolia polmonare, malattie cardiache congenite di tipo cianotico) che ostacola il passaggio di O2, permettendo ancora una discreta diffusione di CO2. Una insufficienza respiratoria ipercapnica ed a volte solo marginalmente ipossiemica è definita "di tipo 2" ed è osservata nei casi di alterazione della pompa respiratoria che comportano una insufficiente ventilazione alveolare (affaticamento dei muscoli respiratori, malattie neuromuscolari, intossicazione da oppiacei, coma). Per valutare il grado dell’insufficienza respiratoria è utile rapportare la pO2 nel sangue arterioso alla frazione di ossigeno presente nella miscela gassosa inspirata (FiO2). Un valore di pO2/FiO2 superiore a 350 mmHg è da considerarsi normale. Nel caso di pazienti fortemente ipercapnici è più corretto prendere in considerazione la pressione parziale alveolare dell’ossigeno (pAO2) piuttosto che la frazione di ossigeno nella miscela gassosa inspirata. La  pAO2 si calcola in base alla formula pAO2 = (patm - pH2O) x FiO2 - pCO2 / QR dove patm è la pressione della miscela gassosa inspirata, pH2O è la pressione di vapore saturo dell’acqua a 37°C (= 47 mmHg) e QR è il quoziente respiratorio (= 0,8).

 

NOTA Il morbo di Paget (o osteite deformante) è una affezione che colpisce esclusivamente lo scheletro ed è caratterizzata da un sovvertimento del normale turnover dell’osso con formazione di un tessuto alterato nella sua morfologia.

 

NOTA Il furosemide è un diuretico indicato nel trattamento dell’edema polmonare che trova impiego anche nell’insufficienza cardiaca congestizia e negli edemi associati a insufficienza renale, a sindrome nefrosica e a cirrosi epatica. E’ inoltre utilizzato nel trattamento dell’ipertensione lieve o moderata e per aumentare l’escrezione del calcio nei pazienti affetti da ipercalcemia.

 

NOTA L’iperossaluria primaria comprende due rare malattie metaboliche ereditarie. Il tipo I dovuto ad un deficit dell’alanina gliossilato aminotransferasi. Il tipo II è dovuto al deficit di un enzima che si comporta sia come glicerato deidrogenasi che come gliossilato reduttasi.

 

NOTA Alimenti che contengono molto ossalato sono gli spinaci, il rabarbaro e il cioccolato.

 

NOTA Nel malassorbimento, gli acidi grassi non assorbiti si combinano nel lume intestinale con il calcio rendendo disponibile all’assorbimento una maggiore quota di ossalato.

 

NOTA Il sodio del tessuto osseo costituisce una quota poco utilizzabile e solo in alcuni casi (acidosi metabolica) può verificarsi la sua mobilizzazione dai cristalli di carbonato di sodio e il suo passaggio nel liquido extracellulare.

 

NOTA I peptidi natriuretici hanno in comune una struttura ad anello, formata da 17 residui aminoacidici e stabilizzata da un ponte disolfuro tra due cisteine. Essi svolgono una azione diuretica, natriuretica ed anti-ipertensiva attraverso una inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’α-ANP (Atrial Natriuretic Peptide) è il principale composto circolante sintetizzato sotto forma di un precursore dall’atrio cardiaco sottoposto a tensione. Un altro peptide natriuretico è il BNP (Brain Natriuretic Peptide) anch’esso sintetizzato dal cuore, ma isolato inizialmente nel cervello. Due ulteriori peptidi natriuretici sono il CNP (C-type Natriuretic Peptide) e il DNP (Dendroaspis Natriuretic Peptide).

 

NOTA Una rara condizione autosomica dominante di iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi è attribuita a una ricombinazione genetica con incorporazione della regione ACTH-sensibile della 11β-idrossilasi nell’aldosterone sintetasi.

 

NOTA Sia l’acido glicerrizico, che si trova nelle radici di liquirizia, sia l’acido glicerretinico, componente attivo del farmaco antiulcera peptica carbenoxolone, hanno attività mineralcorticoide.

 

NOTA Un esempio di iponatriemia da diluizione autoindotta è un eccessivo consumo di birra povera di sali accompagnato da una assunzione assai limitata di proteine e minerali.

 

NOTA La sindrome di Liddle è dovuta ad una marcata iperreattività del tubulo renale all’aldosterone.

 

NOTA Le complicanze di un intervento di deviazione delle vie urinarie nel tratto digerente dipendono dalla durata dell’esposizione dell’urina sulla mucosa intestinale, dalla composizione urinaria, dal tipo di tratto intestinale impiegato e dalla concomitante malattia renale. Nel caso di segmenti digiunali, le complicanze consistono in una deplezione di sodio, cloro e bicarbonato con iperpotassiemia. Le deviazioni che fanno uso del colon sigmoide causano una perdita di bicarbonato e possono provocare una perdita di potassio. Nei procedimenti che fanno uso di segmenti ileali le complicanze sono più limitate e l’acidosi ipercloremica ipopotassiemica non è frequente.

 

NOTA Il morbodi Addison è dovuto ad una diminuzione della sintesi e dell’increzione degli ormoni corticosurrenalici per atrofia della ghiandola endocrina.

 

NOTA L’iperplasia surrenale congenita è dovuta ad una alterazione della sintesi dei mineralcorticoidi per deficit della 21-idrossilasi, della 3β-idrossideidrogenasi, dell’enzima di scissione della catena laterale del colesterolo. o della proteina StAR. Anche il difetto dell’aldosterone sintetasi provoca un deficit di sodio ed una iperpotassiemia, ma questo difetto metabolico non determina iperplasia surrenale perché la sintesi di cortisolo non è compromessa.

 

NOTA L’ipoaldosteronismo iporeninemico è caratterizzato da iperpotassiemia, iponatriemia e, nella maggior parte dei casi, acidosi metabolica ipercloremica. Questa sindrome si riscontra frequentemente in soggetti anziani con diabete mellito non-insulino-dipendente o associata a lupus eritematoso sistemico, mieloma multiplo, uropatia cronica ostruttiva, gotta, malattia drepanocitica, nefropatia da piombo, nonchè nella fase post-trapianto renale e nel trattamento con inibitori della prostaglandina sintetasi o con ciclosporina.

 

NOTA Lo pseudoipoaldosteronismo tipo I è dovuto ad un difetto del recettore per i mineralcorticoidi che si esprime solitamente entro i primi 2 anni di vita con difetto della crescita, acidosi iperpotassiemica, iponatriemia, ipotensione ed alti livelli plasmatici di renina ed aldosterone. Lo pseudoipoaldosteronismo tipo II non sembra dovuto a un difetto del recettore per i mineralcorticoidi, ma piuttosto ad un aumento del riassorbimento del cloro nel tratto ascendente dell’ansa di Henle; è caratterizzato da ipertensione e bassi livelli plasmatici di renina e aldosterone.

 

NOTA Il volume del plasma normale è costituito per il 93,1% da acqua, per il 5,4% da proteine, per il 0,6% da lipidi e per il 0,9% da altre molecole.

 

NOTA La paralisi periodica iperpotassiemica è un raro difetto ereditario dovuto ad una alterazione del canale del sodio nel tessuto muscolare che determina attacchi di iperpotassiemia acuta (fino ad 8 mEq/L), debolezza muscolare e paralisi.

 

NOTA Gli apudomi sono neoplasie endocrine che originano da cellule distribuite in tutto l’organismo con capacità APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxilation), capaci cioè di assumere dei precursori e di decarbossilarli nelle corrispondenti amine biogene. La sindrome diarrogena è comune a molti apudomi e tra questi ricordiamo il glucagonoma (con iperproduzione di glucagone), il gastrinoma (o sindrome di Zollinger-Ellison, con iperproduzione di gastrina), il VIP-oma (o sindrome di Verner-Morrison, con iperproduzione del Vasoactive Intestinal Polypeptide), il PP-oma (o tumore a cellule F, con iperproduzione del polipeptide pancreatico), il carcinoide (con iperproduzione di 5-idrossitriptamina), il GIP-oma (o tumore a cellule K, con iperproduzione del Gastric Inhibitory Polypeptide), e il CCK-oma (o tumore a cellule I, con iperproduzione di colecistochinina). In alcuni casi (ad esempio nel VIP-oma) la diarrea si accompagna ad una perdita di potassio nell’acqua fecale e ad acidosi metabolica. In altri casi (ad esempio nella sindrome di Zollinger-Ellison) l’ipopotassiemia è dovuta ad una perdita renale di potassio associata ad alcalosi metabolica.

 

NOTA La diarrea cloro-disperdente familiare è una rara condizione caratterizzata da un difetto dell’assorbimento del cloro nel tratto ileale dell’intestino.

 

NOTA La sindrome di Bartter è dovuta ad una iperplasia dell’apparato iuxtaglomerulare e può insorgere in età infantile (accompagnata ad un difetto di crescita) o in età adulta.

 

NOTA In clinica si parla impropriamente di acidosi ipercloremica o ipocloremica, per indicare rispettivamente l’acidosi metabolica e quella respiratoria, e di alcalosi ipocloremica e ipercloremica per indicare rispettivamente l’alcalosi metabolica e l’alcalosi respiratoria.

 

NOTA Il carbonato di bario è usato in alcuni smalti per la ceramica ma incidentalmente può essere scambiato per farina e ingerito. I sali di bario impiegati come mezzo di contrasto in radiologia non sono idrosolubili e non costituiscono un rischio di tossicità.

 

NOTA La paralisi periodica ipopotassiemica familiare ha carattere autosomico dominante, è più frequente fra gli individui di razza caucasica, ed è caratterizzata da paralisi flaccide del tranco e degli arti, che insorgono solitamente di notte, e da manifestazioni acute di ipopotassiemia con aritmie cardiache. La malattia è probabilmente dovuta ad un errore nel trasferimento del potassio indipendente dalla Na+/K+ ATPasi.

 

NOTA La paralisi periodica ipopotassiemica con tireotossicosi si manifesta soprattutto in soggetti di origine cinese o giapponese, ha una insorgenza tarda (generamente nel terzo decennio) ed è dovuta ad un aumento di numero delle pompe sodio/potassio.

 

NOTA La componente minerale dell’osso è costituita da idrossiapatite, Ca10(PO4)6(OH)2. Questa forma cristalli fusiformi che si depositano nel collageno e nella sostanza fondamentale con un orientamento solitamente parallelo a quello delle fibre collagene.

 

NOTA Gli ioni calcio sono indispensabili per la coagulazione del sangue. Essi inoltre aumentano la soglia del potenziale d’azione della trasmissione nervosa modificando la pervietà dei canali del sodio e del potassio probabilmente per un effetto di schermatura delle cariche negative sulla superficie cellulare nelle aree di questi canali.

 

NOTA Le perdite di calcio col sudore sono intorno a 0,3 mmol nelle 24 ore. Durante l’allattamento la donna perde con il latte 4-8 mmol di calcio al giorno.

 

NOTA L’acido fitico è l’estere esafosforico dell’inositolo presente nei cereali grezzi.

 

NOTA Nelle metastasi osteolitiche la distruzione ossea appare mediata dagli osteoclasti che vengono attivati da fattori rilasciati dalle cellule tumorali. Nel mieloma multiplo hanno particolare importanza il fattore di necrosi tumorale β, l’interleuchina 1 e l’interleuchina 6.

 

NOTA Un importante mediatore dell’ipercalcemia umorale neoplastica è il PTHrP, un peptide secreto da vari tumori (carcinoma bronchiale a cellule squamose, carcinoma mammario, carcinoma prostatico, carcinoma renale) che produce alterazioni simili all’iperparatiroidismo primario, ma con una ipercalcemia più pronunciata ed una tendenza alla soppressione dell’1α,25(OH)2D (vedi Par. 10.9b).

 

NOTA Una forma ereditaria di ipoparatiroidismo legata al cromosoma X è associata a displasia renale e sordità neurosensoriale.

 

NOTA La neoplasia endocrina tipo I è dovuta all’inativazione del gene MEN 1 (probabilmente un gene soppressore tumorale) sul cromosoma 11.

 

NOTA Lo pseudoipoparatiroidismo è classificato come tipo I quando vi è un insufficiente aumento dell’AMP ciclico nelle urine dopo stimolazione del rene con il paratormone, come tipo II negli altri casi (test di Ellsworth-Howard). Nella forma più comune (tipo Ia) la membrana cellulare del tubulo renale ha una scarsa quantità di proteina Gsα, parte del complesso proteico che provvede al legame del recettore del paratormone con l’unità catalitica dell’adenilato ciclasi.

 

NOTA Il magnesio regola l’increzione del paratormone in modo simile al calcio ma con una potenza che è soltanto da un quarto alla metà di quella del calcio. Così, l’increzione dell’ormone paratiroideo è stimolata da una ipocalcemia o da una ipomagnesiemia di grado moderato, mentre è soppressa da una ipercalcemia o da ipermagnesiemia. Paradossalmente una marcata ipomagnesiemia inibisce l’increzione del paratormone.

 

NOTA Tutte le reazioni che prevedono la formazione o l’utilizzazione dell’ATP hanno bisogno di magnesio. Poiché il magnesio è in gran parte legato all’ATP, una deplezione intracellulare di ATP (provocata ad esempio da un carico di fruttosio) provoca una fuoriuscita di magnesio dalle cellule ed un aumento della magnesiemia.

 

NOTA L’ipomagnesiemia primitiva familiare è caratterizzata da un difetto nell’assorbimento intestinale del magnesio, mentre l’ipomagnesiemia magnesiurica familiare è dovuta ad uno specifico difetto del riassorbimento tubulare renale.

 

NOTA Una rara forma di ipofosfatemia di rilevanza clinica è stata descritta in seguito all’uso di antiacidi complessanti il fosfato.

 

NOTA L’elevazione della soglia renale per il fosfato nell’acromegalia e nell’età infantile è mediata dalla somatomedina C (o fattore di crescita insulino-simile 1; vedi Par. 10.2).

 

NOTA Nell’ipoparatiroidismo, l’infusione di calcio è seguita da un aumento della perdita di fosfato nell’urina in quanto il calcio di per sé influenza il trasporto del fosfato nel rene.

 

NOTA La calcinosi tumorale è una rara malattia ereditaria caratterizzata da un innalzamento della soglia renale per il fosfato, da iperfosfatemia e sviluppo di ammassi calcificati periarticolari che vanno incontro ad un processo infiammatorio cronico.

 

NOTA Nel rachitismo ipofosfatemico è compromesso il trasporto del fosfato attraverso l’orletto a spazzola del tubulo contorto prossimale del rene; la malattia è legata al cromosoma X.

 

NOTA Nel diabete incontrollato la perdita urinaria di fosfato è secondaria alla diuresi osmotica.

 

NOTA La concentrazione sierica della somatomedina A nei soggetti normali è di circa 600 μg/L.

 

NOTA L’ormone somatotropo gioca un importante ruolo nel prevenire l’ipoglicemia favorendo la lipolisi. Questo effetto dell’ormone non sembra essere mediato dalla somatomedina in quanto è stata descritta una variante di hGH con scarsa azione iperglicemizzante, ma capace di stimolare normalmente la produzione di somatomedina.

 

NOTA La sintesi della melatonina avviene ad opera della N-acetiltransferasi, che catalizza la N-acetilazione della serotonina e limita la velocità del processo biosintetico, e della idrossindolo-O-metiltransferasi, responsabile della metilazione sul gruppo ossidrile.

 

NOTA Gli ormoni glicoproteici ipofisari sono degli eterodimeri formati da una subunità α non specifica e da una subunità β diversa per ciascuno di essi.

 

NOTA Nel maschio, l’increzione di vasopressina aumenta durante l’eccitazione sessuale, per tornare ai livelli normali al momento dell’eiaculazione. L’increzione di ossitocina è invece normale durante l’eccitazione sessuale, ma aumenta notevolmente durante l’eiaculazione. Nella donna, la stimolazione tattile dei genitali determina un aumento di increzione di ossitocina che raggiunge un massimo durante l’orgasmo.

 

NOTA La nicotina ed il fumo di tabacco determinano un aumento del livello di vasopressina nel sangue ed hanno un effetto antidiuretico. L’etanolo inibisce l’increzione di vasopressina e contrasta o abolisce del tutto l’effetto indotto dalla nicotina.

 

NOTA La piridostigmina e l’arginina potenziano la risposta della somatotropina al GHRH verosimilmente attraverso la rimozione dell’inibizione somatostatinergica.

 

NOTA Un eccesso di prolattina influenza negativamente la funzione gonadica nella donna per inibizione della liberazione pulsatile dell’ormone ipotalamico di rilascio delle gonadotropine (GnRH; vedi Par. 10.6).

 

NOTA La captazione dello ioduro da parte della tiroide può essere inibita per competizione da altri anioni (perclorato, tiocianato). La perossidasi tiroidea è inibita da farmaci antitiroidei come il propiltiouracile e i mercaptoimidazoli.

 

NOTA E’ possibile distinguere due tipi di tessuto adiposo: il tessuto adiposo secondario o bianco, che può subire ampie oscillazioni fino ad una quasi totale scomparsa, ed il tessuto adiposo primario o bruno, relativamente meno suscettibile di variazioni quantitative in relazione al metabolismo generale. Il tessuto adiposo bruno ha una concentrazione singolarmente elevata di mitocondri, un alto contenuto in citocromo c ed un alto consumo di ossigeno; è dislocato prevalentemente a livello dei segmenti cervicale e toracico della colonna vertebrale ed ha una temperatura più alta di quella degli altri tessuti ed una ricca innervazione simpatica.

 

NOTA La subunità β del TSH è costituita da 118 aminoacidi (15 kDa) ed è significativamente diversa da quelle dell’LH, del FSH e dell’hCG, pur presentando analogie strutturali. La subunità α di 92 aminoacidi (14 kDa) è pressoché identica in tutti e quattro gli ormoni.

 

NOTA La teca è costituita, all’interno, da 2-3 assise di piccole cellule rotonde particolarmente differenziate (teca interna) e, all’esterno, da tessuto fibroso ricco di vasi e di fibre nervose (teca esterna).

 

NOTA Nelle donne eutiroidee, l’oscillazione pulsatile della  concentrazione plasmatica  della subunità α delle gonadotropine dipende esclusivamente dal livello di GnRH, sebbene questa subunità sia presente anche nell’ormone tireotropo. La variazione della concentrazione plasmatica della subunità α è perciò un buon indice delle oscillazioni del GnRH nel sangue del sistema portale ipofisario.

 

NOTA Sono classificati in A gli effetti secondari all’attivazione della cascata dell’inositolo trifosfato e in B gli effetti connessi al cAMP. La stimolazione dell’increzione delle iodotironine (che è relativamente rapida), l’incorporazione dello iodio e la proliferazione cellulare (che sono dilazionate nel tempo) sono mediate dal cAMP, mentre la cascata dell’inositolo trifosfato promuove la produzione di H2O2 e la conseguente iodinazione, ma inibisce il trasporto dello iodio.

 

NOTA Il morbo di Basedow è caratterizzato da un gozzo tossico diffuso con oftalmopatia infiltrativa e/o con livelli misurabili di immunoglobuline (TBII) che, legandosi ai recettori del TSH, stimolano continuamente la tiroide a produrre quantità abnormi di T3 e T4.

 

NOTA La gravidanza molare è caratterizzata da una anomalia del corion con ingrossamento e rigonfiamento dei villi, che si verifica nelle prime settimane di gravidanza in assenza o con morte dell’embrione. Il coriocarcinoma è un tumore maligno che si origina dalle cellule epiteliali trofoblastiche proliferanti. L’iperemesi gravidica è la comparsa nel corso della gravidanza di uno stato patologico caratterizzato da vomito frequente ed incoercibile. In tutte queste condizioni sarebbero presenti nel plasma elevati livelli di asialo-gonadotropina corionica, che stimola la funzione tiroidea.

 

NOTA L’adenoma di Plummer è costinuito da un nodolo tiroideo, generalmente solitario, che nel 10% dei casi risulta iperfunzionante.

 

NOTA La tireotossicosi fattizia è l’assunzione surrettizia di ormoni tiroidei da parte di pazienti con turbe psichiche, anche in considerazione dell’effetto stimolante di questi ormoni.

 

NOTA Lo struma ovarii è un teratoma dell’ovaio contenente del tessuto tiroideo.

 

NOTA L’aumento degli acidi grassi non esterificati presenti nel sangue eparinizzato è dovuto anche ad un incremento della lipolisi indotta dall’eparina in vitro, dopo che il sangue è stato prelevato al paziente.

 

NOTA La persistenza della soppressione del TSH dopo il ritorno a valori normali delle iodotironine è un fenomeno che si verifica sia nella tireotossicosi trattata, sia nell’ipotiroidismo trattato con dosi eccessive di ormoni.

 

NOTA La colinesterasi è dosabile in presenza di acetilmetiltiocolina. Il prodotto di reazione (β-metiltiocolina) viene fatto reagire con l’acido tionitrobenzoico ed evidenziato a 405 nm.

 

NOTA Un saggio biologico per il TSH 10.000 volte più sensibile dei metodi immunologici e capace di dosare concentrazioni fino a 50 nU/L è basato sulla determinazione microspettrofotometrica a 550 nm di un cromoforo prodotto per azione della naftilamidasi microsomiale sulla leucil-β-naftilamide in fettine di tessuto tiroideo di cavia. La membrana lisosomiale è resa permeabile alla leucil-β-naftilamide per azione del TSH.

 

NOTA L’avidina è una glicoproteina di 70 kDa capace di legarsi saldamente alla biotina. Il complesso avidina-.perossidasi da rafano può essere impiegato in numerose metodiche ELISA utilizzanti anticorpi legati alla biotina (vedi nota successiva). E’ più facile legare un anticorpo alla biotina piuttosto che direttamente alla perossidasi di rafano che, con una massa molecolare di 40 kDa, potrebbe dare luogo a problemi di ingombro sterico.

 

NOTA I metodi immunologici che utilizzano un tracciante luminescente sono definiti immunoluminescenti (Luminescent Immuno Assay, LIA). L’aptene può essere marcato con un derivato dell’isoluminolo (ad esempio, l’aminobutil-etil-isoluminolo), che in presenza di perossido d’idrogeno e microperossidasi si ossida emettendo luce. Altri possibili tracciante sono la lucigenina (bis-n-metilacridinio nitrato) e i fenilcarbossilati di acridinio, che a differenza delle precedenti sostanze emettono luce in presenza del solo perossido d’idrogeno, non richiedendo quindi alcun intervento catalitico.

 

NOTA La 3β-idrossisteroide deidrogenasi / Δ5-4 isomerasi catalizza la deidrogenazione del gruppo 3β-ossidrilico e la successiva isomerizzazione del legame Δ5 olefinico. L’enzima è espresso non solo nei tessuti con attiva steroidogenesi (corteccia surrenale, gonadi, placenta) ma anche nella mammella, prostata, fegato e pelle sotto forma di diversi isoenzimi. L’isoenzima presente nella corteccia surrenale e nelle gonadi è il tipo II.

 

NOTA L’enzima bifunzionale 17α-idrossilasi / 17-20 liasi ha come effettore allosterico il citocromo b5, che aumenta l’attività liasica dell’enzima e l’utilizzazione del 17-idrossiprogesterone come substrato nella sintesi dell’androstenedione. Per espletare l’attività liasica, l’enzima deve essere inoltre fosforilato da una proteina chinasi.

 

NOTA L’elevato livello di estrogeni in gravidanza determina un aumento della sintesi di transcortina. Ciò comporta un aumento della quota di cortisolo legata alle proteine, una diminuzione del suo catabolismo e, in ultima analisi, un aumento del livello di glicocorticoidi nel sangue.

 

NOTA Sono stati isolati due isoenzimi dell’11β-idrossisteroide deidrogenasi: il tipo I, espresso principalmente dal fegato, e il tipo II, espresso a livello della placenta e del rene. L’enzima placentale protegge il feto dagli effetti nocivi del cortisolo materno. A livello renale, l’inattivazione del cortisolo a cortisone, impedisce al cortisolo di legarsi ai recettori dei mineralcorticoidi. Un deficit dell’isoenzima tipo II determina la sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME, Apparent Mineralcorticoid Excess).

 

NOTA La 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosolfato è sintetizzata a partire dal solfato inorganico e dall’ATP per azione combinata della ATP solfurilasi e della adenosina fosfosolfato chinasi.

 

NOTA La scissione proteolitica della proopiomelanocortina genera diversi frammenti: l’ormone stimolante i melanociti (α-MSH, β-MSH e γ-MSH), la lipotropina (β-LPH e γ-LPH), la β-endorfina e la corticotropina (ACTH). Il frammento N-terminale formato dai primi 24 aminoacidi dell’ACTH ha le medesime proprietà fisiologiche della molecola intera di ACTH, ma una vita media leggermente più breve.

 

NOTA Lo spironolattone è usato in caso di acne, seborrea del cuoio capelluto ed alopecia androgenetica.

 

NOTA Il clordiazepossido è un farmaco usato come tranquillante.

 

NOTA Lo stress, l’ipoglicemia indotta dall’insulina e la febbre indotta da pirogeni stimolano anche direttamente l’increzione di ACTH.

 

NOTA L’adrenarca (l’aumento di produzione di androgeni surrenali in assenza dell’aumento di produzione di cortisolo o di ACTH) potrebbe derivare da un incremento dell’attività della 17-20 liasi dovuto ad un aumento del citocromo b5 o ad una fosforilazione dell’enzima (vedi nota successiva).

 

NOTA I recettori periferici per gli androgeni non legano il deidroepiandrosterone e l’androstenedione, che non hanno perciò alcuna azione biologica diretta. Questi composti sono tuttavia facilmente trasformati in testosterone, che è invece un potente androgeno ed è corresponsabile nella donna dello sviluppo pilifero ascellare e pubico. La sindrome da insensibilità agli androgeni (sindrome del testicolo femminilizzante o sindrome di Morris) è un difetto genetico dei recettori periferici che si trasmette come un carattere legato al cromosoma X. La sindrome determina lo sviluppo di un habitus femminile anche in soggetti con genotipo maschile, malgrado siano presenti i testicoli (trattenuti di norma nell’addome) ed una normale produzione di testosterone; poiché i testicoli producono quantità normali dell’ormone inibente i dotti di Müller  (anti-müllerian hormone, AMH), questi pazienti non hanno le tube di Falloppio, l’utero e la parte prossimale della vagina, pur presentando genitali esterni di tipo femminile.

 

NOTA L’iperplasia surrenalica è conseguente ad una iperincrezione di ACTH per il venir meno della inibizione esercitata dai glicocorticoidi  a causa di un blocco nella biosintesi del cortisolo. I deficit di 21-idrossilasi, 3β-idrossisteroide deidrogenasi, desmolasi (enzima di scissione della catena laterale del colesterolo) o StAR sono associati a sindromi da perdita salina, mentre i deficit di 11β-idrossilasi o 17α-idrossilasi causano ipernatriemia ed ipertensione. Soggetti di sesso maschile con deficit di 3β-idrossisteroide deidrogenasi, 17α-idrossilasi, desmolasi o StAR hanno generalmente genitali ambigui per inadeguata produzione di testosterone durante il primo trimestre di vita fetale, mentre soggetti di sesso femminile con deficit di 21 idrossilasi o 11β-idrossilasi vanno incontro a un processo di virilizzazione (sindrome adrenogenitalica). Le bambine con deficit di 17α-idrossilasi hanno uno sviluppo intrauterino normale, ma non presentano sviluppo mammario e/o menarca alla pubertà per inadeguata produzione di estradiolo.

 

NOTA La 17β-idrossisteroide deidrogenasi è presente in vari tessuti sotto forma di diversi isoenzimi. Nelle gonadi e nella placenta la deidrogenasi riduce i 17-chetosteroidi in 17β-idrossisteroidi, mentre nei tessuti bersaglio usualmente ossida ed inattiva quest’ultimi composti. L’isoenzima citoplasmatico tipo 1 è chiamato "estrogenico" in quanto riduce l’estrone in estradiolo nella tappa finale della biosintesi degli estrogeni. L’isoenzima tipo 2, presente nel fegato, nell’endometrio e nell’endotelio dei vasi fetali della placenta, ossida il testosterone e l’estradiolo, rispettivamente, ad androstenedione ed estrone. L’isoenzima microsomiale tipo 3 è chiamato "androgenico" in quanto catalizza la riduzione dell’androstenedione in testosterone nell’ultima tappa della biosintesi degli androgeni nelle cellule di Leydig.

 

NOTA L’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) deriva dalla parziale idrolisi un precursore di 92 aminoacidi (pre-pro-GnRH). Gli ultimi 56 aminoacidi di questo precursore proteico costituiscono un peptide associato al GnRH con proprietà inibenti la prolattina. Nel midollo osseo e nella prostata (e in minore misura nel cervello) viene espressa una seconda forma dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH II) di non chiaro significato biologico. Una terza forma dell’ormone (GnRH III) è stata isolata nel cervello.

 

NOTA Le inibine sono proteine eterodimeriche formate da una subunità α e una subunità di tipo β (βA o βB). Le inibine (αβA e αβB) devono il proprio nome al fatto di inibire la produzione ipofisaria di FSH. Al contrario, le attivine sono omodimeri (βAβA e βBβB) che stimolano la produzione di FSH. Le attivine vengono inattivate nel siero in quanto si legano irreversibilmente ad una proteina monomerica denominata follistatina.

 

NOTA La sindrome da ovaio policistico, che colpisce il 5-10% della popolazione femminile ed è la causa principale di infertilità nella donna, è caratterizzata da alterazioni del ciclo mestruale (oligomenorrea con oligoovulazione e/o anovulazione), iperandrogenismo e bassi livelli di SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin). Frequente è la comparsa di acne, diabete mellito da insulino-resistenza, disturbi del metabolismo lipidico e malattie cardiovascolari.

 

NOTA La somatomammotropina scompare rapidamente dal sangue e dalle urine della madre dopo un giorno dal parto e dopo rimozione della placenta. Può ritrovarsi nelle urine di pazienti con tumori del trofoblasto o coriocarcinoma del testicolo.

 

NOTA La α-fetoproteina è una globulina di 70 kDa di origine  fetale, che è sintetizzata dal sacco vitellino durante il primo trimestre e dal fegato e, in piccola parte, dal tratto gastrointestinale fetale nel secondo semestre. Dopo essere stata filtrata dal rene fetale, passa nel liquido amniotico dove raggiunge normalmente i livelli massimi intorno alla tredicesima settimana. Nel sangue materno, la sua concentrazione aumenta in modo esponenziale, raggiungendo un valore massimo intorno alla trentaduesima settimana.

 

NOTA La placenta produce anche l’urocortina, un peptide di 40 aminoacidi che ha proprietà biologiche simili all’ormone rilasciante la corticotropina (CRH).

 

NOTA Le solfotransferasi sono una classe di enzimi che trasferisce un gruppo SO3- dalla 3’-fosfoadenosina 5’-fosfosolfato (vedi nota successiva) sull’ossidrile degli steroidi, inattivandoli. Questi enzimi comprendono le solfotransferasi degli estrogeni e le solfotransferasi degli idrossisteroidi. Le reazioni catalizzate dalle solfotransferasi sono ubiquitarie nel feto, che è capace di formare il deidroepiandrosterone solfato nei surreni direttamente dal colesterolo solfato, senza dover prima distaccare il gruppo solforico. Questa via metabolica scompare nell’individuo adulto normale, ma può ricomparire in caso di iperplasia o neoplasia surrenalica.

 

NOTA Il paratormone è prodotto dalle ghiandole paratiroidee come un pre-pro-ormone di 115 aminoacidi, che viene immediatamente scisso in pro-paratormone di 90 aminoacidi. La rimozione di 6 aminoacidi dal versante carbossi-terminale porta alla formazione dell’ormone maturo che consiste in un peptide di 84 aminoacidi.

 

NOTA Il gene della calcitonina codifica per due peptidi diversi mediante un meccanismo di splicing alternativo. Nelle cellule parafollicolari C della tiroide si forma la calcitonina, che è un peptide di 32 aminoacidi, da un precursore di 141 aminoacidi. Nelle tessuto nervoso si forma il calcitonin gene-related peptide (CGRP), che è un peptide di 37 aminoacidi, da un precursore di 128 aminoacidi. Il CGRP interagisce debolmente con i ricettori per la calcitonina, ma è riconosciuto da ricettori specifici ed agisce come vasodilatatore o come neurotrasmettitore.

 

NOTA Il 7-deidrocolesterolo è un precursore del colesterolo lungo la sua via biosintetica ed è trasformato in colesterolo per azione dell’enzima 7-deidrocolesterolo reduttasi. Un deficit congenito di questo enzima (sindrome di Smith-Lemli-Opitz) è causa di ritardo psicomotorio, disturbi del comportamento e di una serie di malformazioni.

 

NOTA L’enzima 25-idrossi-vitamina D 1-idrossilasi è presente, oltre che nel rene, anche nella placenta e in alcuni tessuti patologici (granulomi, tumori solidi, cellule T attivate).

 

NOTA La figura è stata modificata da un originale di Chris 73 pubblicato su Wikipedia.

 

NOTA Le smart drug sono dei composti di origine vegetale o sintetica, che sono proposti e consumati soprattutto in ambienti giovanili (discoteche, rave party, etc.) ed assicurano effetti eccitanti nonché un aumento della performance, pur rimanendo nei limiti della legalità. Un altro gruppo di composti ad azione psicotropa, presenti nei normali circuiti di distribuzione, è costituito dai comuni solventi di colle e vernici, che vengono assunti per inalazione (sniffing). I popper sono una serie di sostanze stupefacenti, appartenenti alla classe dei nitriti alchilici (solitamene nitrito di amile, etile o isobutile), che sono vendute illegalmente nei sex shop, sono assunte per inalazione e danno luogo ad effetti intensi, ma di breve durata, seguiti da una brusca caduta della pressione con conseguente sensazione di abbassamento delle funzioni psico-fisiche.

 

NOTA In alternativa, i cannabinoidi possono essere ricondotti ad una struttura di riferimento monoterpenoide, che implica un criterio di numerazione diverso da quello riportato nel testo.

 

NOTA Il metodo EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique) si basa sull’inibizione di un enzima, usato come marcatore, a seguito della formazione del complesso antigene-anticorpo. Il metodo PFIA (polarization fluoro immuno assay) è basato sulla misura della variazione della polarizzazione di fluorescenza dell’antigene a seguito del suo legame all’anticorpo. Per RIA (radio immuno assay) si intende una tecnica radioanalitica utilizzante un anticorpo specifico.

 

NOTA Il flunitrazepam (rohypnol®) determina uno stato ipnotico accompagnato ad amnesia retrograda e può essere fraudolentamente somministrato alle vittime di violenze sessuali. Altre sostanze usate a questo scopo sono la ketamina (vedi Par. 13.1f) e l’acido γ-aminobutirrico (rape drug), un composto incolore e insapore facilmente mescolabile a bibite.

 

NOTA Un derivato dell’amfetamina capace di dare luogo ad intense allucinazioni ed insonnia è lo yaba (crazy medicine, hitler’s drug). Questa droga, di basso costo e facile preparazione, fu inizialmente sintetizzata dai chimici tedeschi durante la seconda guerra mondiale per essere somministrata ai soldati in battaglia. Il suo uso si è successivamente diffuso in Tailandia e nel resto del mondo.

 

NOTA Viagra è il nome commerciale del sildenafil, un inibitore della cGMP fosfodiesterasi che determina un rilasciamento della contrazione della muscolatura liscia sia dei corpi cavernosi (causando una erezione) che degli sfinteri.

 

NOTA Amidi dell’acido lisergico (ergina, isoergina, ergonovina) sono contenute anche nei semi di Ipomea violacea (Argyreia nervosa), una varietà molto comune di convolvulacea rampicante conosciuta come morning glory. L’ingestione dei semi, che sono chiamati in gergo "brown pill" o "tropical cocoa pebbles", provaca effetti simili all’LSD, ma molto meno potenti.

 

NOTA L’azione lesiva dell’assenzio, liquore contenente estratti vegetali ora rientrato in commercio dopo un lungo periodo di proibizione, è stata attribuita per molti anni ad un terpene neurotossico (tuione) presente nelle piante del genere Artemisia. La birra di miglio e mais a basso tenore alcolico di alcune popolazioni autoctone del Sud Africa causa emocromatosi (vedi nota successiva) per il suo elevato contenuto in ferro e contribuisce all’insorgenza della forma sporadica della porfiria cutanea tarda (vedi Par. 5.1) per diminuzione della uroporfirinogeno decarbossilasi epatica.

 

NOTA Ciò si verifica in misura notevolmente maggiore nei soggetti astemi. Per quanto riguarda gli etilisti cronici, la marcata diminuzione dell’alcool deidrogenasi gastrica potrebbe derivare da un danno diretto dell’etanolo sulla mucosa o da fattori costituzionali. Il minore livello di alcool deidrogenasi gastrica in soggetti di sesso femminile potrebbe spiegare almeno in parte la maggiore suscettibilità delle donne all’intossicazione alcolica.

 

NOTA Una eccessiva assunzione di alcool determina una diminuzione della glicemia e, a dosi anche non molto elevate, può indurre un coma ipoglicemico in soggetti diabetici trattati con insulina esogena. Si è visto che l’alcool  non solo causa una ridistribuzione del flusso ematico intrapancreatico (attraverso un meccanismo mediato dal NO e dal sistema vagale) che porta ad un aumento della increzione insulinica, ma, favorendo la conversione dell’acido piruvico in acido lattico, inibisce anche la gluconeogenesi epatica.

 

NOTA In alcune popolazioni (appartenenti al ceppo mongolico) è carente l’aldeide deidrogenasi mitocondriale con bassa Km per l’acetaldeide. Poichè l’acetaldeide può essere metabolizzata in questi casi solo dall’isoenzima citoplasmatico con bassa affinità per il substrato, la sua concentrazione nel sangue raggiunge livelli più elevati, rendendo il soggetto più sensibile all’alcool per la comparsa di vasodilatazione e tachicardia.

 

NOTA La psoriasi è una dermatosi eritemato-squamosa ad evoluzione cronica recidivante.

 

NOTA I soggetti affetti da disomia del cromosoma Y (sindrome di Jacobs) hanno un normale livello di testosterone, sono fertili e generalmente indistinguibili dai soggetti di controllo. Essi tendono tuttavia ad essere più alti della media e, a volte, possono mostrare uno scarso rendimento scolastico, dimostrando un possibile limitato effetto fenotipico della aneuploidia, nonostante l’esiguità del contributo genico di questo cromosoma. Infatti, il cromosoma Y contiene solo circa il 2% del DNA presente nella cellula maschile ed è in gran parte incapace di andare incontro a fenomeni di ricombinazione. I tratti, che sono controllati da loci presenti solo sul cromosoma Y, vengono ereditati esclusivamente da padre in figlio. Uno di questi loci (SRY, Sex-determining region Y) è costituito dal gene che induce la sviluppo del testicolo nell’embrione attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione SOX9 e il successivo incremento del fattore di crescita Fgf9, che è necessario per una appropriata differenziazione delle cellule di Sertoli. Mutazioni sul gene SRY danno luogo alla disgenesia gonadica XY (sindrome di Swyer), mentre traslocazioni di parti del cromosoma Y contenenti il gene SRY sul cromosoma X danno luogo alla sindrome del maschio XX (sindrome de la Chapelle). In prossimità dei telomeri del cromosoma Y sono presenti due piccole regioni pseudoautosomiche (PAR1, PAR2), che hanno la possibilità di ricombinarsi con regioni analoghe situate sul cromosoma X. I geni presenti in queste regioni non vanno incontro all’effetto Lyon di inattivazione selettiva del cromosoma X e possono dare luogo ad alterazioni del dosaggio genico in caso di aneuploidia. Ad esempio, la delezione del gene SHOX (presente nella regione PAR1 sul braccio corto del cromosoma) è causa della discondrosteosi di Léri-Weill.

 

NOTA La sindrome di Edwards (o trisomia 18) è dovuta ad una trisomia del cromosoma 18 e dà luogo ad alterazioni dello sviluppo ed a un grave ritardo mentale. Meno del 10% dei pazienti supera il primo anno di vita.

 

NOTA La sindrome di Patau (o trisomia D) è dovuta ad una trisomia del cromosoma 13 e dà luogo a gravi alterazioni dello sviluppo ed a un grave ritardo mentale. Solo il 10% dei pazienti supera il primo anno di vita.

 

NOTA I riarrangiamenti strutturali bilanciati dei cromosomi, sebbene non predispongano ad alcun effetto fenotipico, hanno come conseguenza una perdita totale o parziale della fertilità a causa dell’anomalo appaiamento e migrazione dei cromosomi omologhi durante la meiosi. Ciò può generare zigoti non vitali con frammenti cromosomici od interi cromosomi sia mancanti che sovranumerari.

 

NOTA La disomia uniparentale materna del cromosoma 15, che si osserva in nati da donne in età avanzata, è dovuta ad una mancata disgiunzione materna nella prima fase meiotica. Ciò porta alla formazione di un zigote con una trisomia 15, che è una condizione letale. Alcuni di tali zigoti, tuttavia, possono subire, nelle fasi iniziali del loro sviluppo, la perdita di uno dei tre cromosomi omologhi con recupero, nei due terzi dei casi, della normalità genetica e con formazione, nel rimanente terzo dei casi, di un embrione con sindrome di Prader-Willi.

 

NOTA La sindrome di Angelman (happy-puppet syndrome) è caratterizzata da grave ritardo mentale, convulsioni, ipotonia, andatura atassica, disturbi del linguaggio, riso parossistico, microcefalia ed altre alterazioni congenite.

 

NOTA La sindrome di Beckwith-Wiedemann è caratterizzata da gigantismo neonatale,  visceromegalia con macroglossia, onfalocele e comparsa di tumori embrionali in età pediatrica.

 

NOTA La sindrome di Kallmann-de Morsier è caratterizzata da anosmia e ipogonadismo ipogonadotropico idiopatico.

 

NOTA La sindrome di Di George è caratterizzata da ipoplasia del timo e delle paratiroidi e da difetti cardiaci congeniti.

 

NOTA La sindrome di Smith-Magenis è caratterizzata da brachicefalia, ipoplasia del volto, prognatismo, voce rauca, ritardo nell’acquisizione del linguaggio con o senza disturbi dell’udito, ritardo psicomotorio ed alterazioni del comportamento.

 

NOTA La sindrome di Williams-Beuren è caratterizza da stenosi aortica sopravalvolare, ipercalcemia, alterazioni del viso e dei denti, deficit mentale e di crescita staturale.

 

NOTA Il sistema ABO costituisce il più importante sistema di gruppi sanguigni compatibili a fini trasfusionali. Gli eritrociti di gruppo O esprimono un antigene di superficie glicosfingolipidico (antigene H) formato da una catena polisaccaridica (contenente fucosio, galattosio ed N-acetilglucosamina) unita a un ceramide di membrana. L’antigene H viene modificato da una glicosiltransferasi, che catalizza l’aggiunta di una ulteriore molecola di N-acetilgalattosamina (nei soggetti di gruppo A) o di galattosio (nei soggetti di gruppo B) al glicosfingolipide. La glicosiltransferasi è codificata da un singolo gene situato sul braccio lungo del cromosoma 9 e presente in tre forme alleliche (i, IA e IB). Gli alleli IA e IB sono dominanti rispetto all’allele i e codominanti fra loro, in modo che i soggetti omozigoti ii risultano di gruppo O, i soggetti IAIA e IAi risultano di gruppo A, i soggetti IBIB e IBi risultano di gruppo B ed i soggetti IAIB risultano di gruppo AB. L’antigene H non è espresso del tutto nei soggetti con fenotipo Bombay, che è molto più raro rispetto ai precedenti. Gli anticorpi contro gli antigeni, che non sono espressi sugli eritrociti (antigene A nei soggetti di gruppo B, antigene B nei soggetti di gruppo A, antigeni A e B nei soggetti di gruppo O, antigeni A, B e H nei soggetti con fenotipo Bombay), sono assenti alla nascita, ma compaiono immancabilmente nel corso del primo anno di vita e sono generalmente costituiti da IgM. La produzione di questi anticorpi è stimolata da antigeni presenti nell’ambiente.

 

NOTA La neurofibromatosi è una malattia autosomica dominate caratterizzata dalla comparsa di fibromi multipli e macchie cutanee color caffè-latte.

 

NOTA Il rene policistico si manifesta come carattere autosomico dominante ed è caratterizzato da un progressivo ingrandimento delle cisti su entrambi i reni.

 

NOTA I soggetti affetti dalla sindrome di Lynch hanno un maggiore rischio ad avere tumori, principalmente a livello del colon, del retto e dell’endometrio. La sindrome si trasmette come un carattere autosomico dominante.

 

NOTA Il termine “antigene oncofetale”, per quanto mantenga un proprio valore storico-scientifico, è stato attualmente sostituito con quello più generale e più corretto di “marcatore tumorale circolante”.

 

NOTA I tumori delle cellule germinali sono divisi in forme seminomatose e non seminomatose. I tumori non seminomatosi (il più delle volte teratomi) producono di solito α-fetoproteina, dimostrabile con metodi immunoistochimici o attraverso l’aumento della sua concentrazione plasmatica. In questo caso, può essere presente una percentuale significativa di gonadotropina corionica sotto forma di subunità β, più che di molecola completa, e ciò ha importanti implicazioni per la scelta del metodo di dosaggio di questo marcatore tumorale.

 

NOTA L’emofilia A è un difetto di coagulazione del sangue per deficit di fattore VIII (vedi Par. 7.3.1b).

 

NOTA Il deficit ornitina transcarbamilasi è un difetto del ciclo dell’urea che si trasmette come un carattere ereditario legato al cromosoma X e determina un aumento dell’ammoniemia (vedi Par. 6.1c).

 

NOTA Un locus genetico è detto polimorfico se è presente nella popolazione in due o più forme (alleli) caratterizzate da una frequenza individuale non inferiore all’1%.

 

NOTA Gli oogoni iniziano la meiosi fra l’ottava e la tredicesima settimana di vita fetale. La meiosi si arresta in profase I, riprende poco prima dell’ovulazione con la formazione e l’espulsione del primo corpo polare e procede fino alla metafase II, quando si arresta nuovamente. La meiosi termina solo con l’arrivo dello spermatozoo che induce l’uovo a completare il processo di divisione e ad espellere il secondo corpo polare.

 

NOTA Il meccanismo che determina la stabilità delle sequenze trinucleotidiche sembra in parte legato alla presenza di triplette di tipo diverso intercalate nella sequenza di triplette reiterate. Tali interruzioni sono diminuite o assenti negli alleli instabili.

 

NOTA Una instabilità di corte sequenze nucleotidiche ripetute microsatellitari è presente anche nelle cellule tumorale di pazienti affetti da cancro ereditario non poliposico del colon (vedi Par. 14.5). In questo caso, tuttavia, l’instabilità è limitata alle sole cellule neoplastiche ed è secondaria a mutazioni puntiformi di proteine coinvolte nella riparazione del DNA, mentre nelle malattie da trinucleotidi instabili l’espansione delle sequenze ripetute non è dovuta a geni estranei alle sequenze stesse.

 

NOTA Per il gene BRCA1 (legato al tumore della mammella) si calcola che, sulla popolazione generale, si debbano effettuare 2500 test per scovare una sola mutazione.

 

NOTA Agli inizi degli anni ’70, il governo federale degli Stati Uniti sovvenzionò un programma di screening volto alla individuazione dei portatori del gene per l’anemia falciforme fra la comunità afroamericana (vedi Par. 7.2.1a). Il programma, accolto con un iniziale favore dalla popolazione, ebbe risultati fallimentari perché alcune compagnie di assicurazione cominciarono a negare la copertura previdenziale ai portatori del carattere, le compagnie aeree si rifiutarono di assumerli credendo (erroneamente) che avessero una maggiore probabilità di perdere i sensi in alta quota, gli stessi eterozigoti per il difetto ereditario (pur essendo perfettamente sani) furono indotti a ritenersi malati, diversi commentatori televisivi affermarono che la migliore soluzione al problema sarebbe stata quella di suggerire a queste persone di astenersi dall’avere figli, alimentando il timore che il programma di screening nascondesse in realtà intenzioni genocide.

 

NOTA La malattia di Tay-Sachs è difetto autosomico recessivo dovuto ad un deficit della esosaminidasi A con accumulo a livello cellulare di gangliosidi GM2.

 

NOTA Sotto il termine distrofia muscolare si raccolgono un gruppo di gravi malattie neuromuscolari a carattere degenerativo che causano atrofia progressiva della muscolatura scheletrica. Sono geneticamente eterogenee e possono essere ereditate come carattere dominante, recessivo o legato al cromosoma X. Un sottogruppo di queste malattie è costituito dalle distrofinopatie (distrofia muscolare di Duchenne e di Becker), che sono caratterizzate da un errore sul gene che codifica per la distrofina, presente sul cromosoma X.

 

NOTA Le sindromi da deficit di creatina sono un gruppo eterogeneo di alterazioni metaboliche ereditarie dovute a un difetto autosomico recessivo della arginina:glicina amidinotransferase o della guanidinoacetato metiltransferasi oppure ad un difetto legato al cromosoma X del trasportatore della creatina.

 

NOTA L’enzima biotinidasi catalizza la scissione della biotina dai  peptidi e le proteine alimentari ed è implicato nel trasporto della biotina nel plasma. Il deficit di biotinidasi è accompagnato a ritardo di sviluppo, ipotonia, convulsioni e manifestazioni cutanee (rash eczematoide, alopecia, candidiasi).

 

NOTA La scelta delle patologie potenzialmente inseribili nei pannelli tradizionali di screening neonatale non è a tutt’oggi ancora guidata da criteri scientifici obiettivi condivisi. Negli Stati Uniti sono state operate scelte divergenti nei diversi Stati: si passa per esempio dal Texas con 5 malattie analizzate alla California con 43. In Gran Bretagna, dopo 7 anni di studio pilota, è stata data l’approvazione ad una sola malattia metabolica (il deficit dell’acilCoA-deidrogenasi a catena media) da aggiungere  alla  fenilchetonuria già sottoposta a controllo. In Italia le patologie sottoposte obbligatoriamente a screening neonatale sono la fenilchetonuria, la fibrosi cistica e l’ipotiroidismo; alcune Regioni hanno tuttavia provveduto ad allargare l’analisi ad altre patologie secondo modalità non omogenee. Vi è comunque unanime consenso internazionale di utilizzare lo screening neonatale esclusivamente come strumento di prevenzione di mortalità e morbilità e di escludere pertanto dallo screening (1) patologie benigne che non diano segni clinicamente manifesti durante tutto il follow-up, (2) patologie precocemente mortali a cui lo screening non porterebbe alcun giovamento perché le risposte del test, anche se tempestive, arriverebbero comunque troppo tardi, (3)  ogni altra patologia la cui ricerca darebbe luogo ad un elevato numero di falsi positivi, che per lungo tempo sarebbero causa di inutile ansia nelle famiglie.

 

NOTA Uno dei peggiori drammi medici del ventesimo secolo fu la messa in commercio della Thalidomide, un farmaco della casa farmaceutica tedesca Grünenthal ad azione ipnotico-sedativa, il cui uso era consigliato in modo specifico in corso gravidanza. Fra il 1957 e il 1962 il farmaco fu somministrato a circa cinque milioni di pazienti in tutto il mondo e causò la nascita di circa 20.000 neonati con gravi alterazioni congenite bilaterali dello sviluppo degli arti (sindrome focomelica). Negli Stati Uniti il danno fu più contenuto in quanto il farmaco non ottenne l’approvazione della Food and Drug Administration a causa della incompleta documentazione scientifica. In Italia la Thalidomide fu ritirata dal mercato nel 1962, circa 6 mesi dopo analoghi provvedimenti adottati da altri paesi europei e la nascita di 600-700 bambini focomelici. Il farmaco era venduto in forma racemica e l’effetto teratogeno era legato ad uno solo degli enantiomeri che agiva come inibitore dell’angiogenesi, interferendo con lo sviluppo dell’embrione, specie se assunto durante le prime sette settimane di gravidanza. L’altro enantiomero è responsabile dell’azione ipnotico-sedativa, ma può subire una inversione chirale in vivo.

 

NOTA Il CODIS (Combined DNA Index System) è una banca dati di DNA creata dal FBI (Federal Bureau of Investigation) per l’identificazione di criminali, che consiste in 13 marker genetici su loci presenti in 12 autosomi diversi. Per l’identificazione del sesso si utilizza un primer specifico per l’introne 1 del gene per l’amelogenina, una proteina presente nello smalto dei denti, che dà luogo ad un prodotto di amplificazione di 106 pb, se proviene dal cromosoma X (AMELX), o di 112 pb, se proviene dal cromosoma Y (AMELY)

 

NOTA La figura è stata modificata da un originale del Dipartimento di Patologia dell’Università di Washington.

 

NOTA L’acidosi metilmalonica è una acidosi organica (vedi Par. 6.1c) dovuta al deficit metilmalonil-CoA mutasi, metilmalonil racemasi o adenosilcobalamina sintetasi. La  malattia in forma acuta può determinare convulsioni, letargia e coma. A lungo termine, può essere causa di ritardo mentale.

 

NOTA Durante la gravidanza è inutile prescrivere una dieta povera di galattosio alla madre di un nascituro con deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi.

 

NOTA Una sequenza di DNA a doppia elica si dice palindromica se risulta identica quando è letta in direzione 5’-3’ sia su un’elica che sull’altra.

 

NOTA Sono disponibili programmi computerizzati capaci di individuare i primer (solitamente di 20 o più basi) più utili per la PCR e di aumentarne la specificità, assicurando che la sequenza complementare sia virtualmente unica nel genoma.

 

NOTA Nelle tecniche di ibridazone, l’RNA deve essere sottoposto a denaturazione in quanto può contenere strutture secondarie dovute al ripiegamento e all’appaiamento di regioni complementari al suo interno. Uno dei problemi relativi alla manipolazione dell’RNA è la sua alta sensibilità alla ribonucleasi, che è un enzima ubiquitario ed estremamente stabile.

 

NOTA L’etil glucuronide deriva dalla reazione di coniugazione dell’etanolo con l’acido glucuronico catalizzata dalla UDP-glucuronil transferasi, mentre l’etil solfato è formato dal trasferimento di un gruppo solforico dalla  3’-fosfoadenosina 5’-fosfosolfato (vedi nota successiva) all’etanolo ad opera della solfotransferasi. Il processo di esterificazione dell’etanolo a solfato è dello stesso ordine di grandezza del processo di formazione del glucuronil derivato.

 

NOTA Altre droghe di origine vegetale, chimicamente simili alla mescalina, sono l’efedrina (β-idrossimetamfetamina), presente in piante del genere Ephedra, e il cathinone (β-chetoamfetamina, khat), contenuto nella Catha edulis, le cui foglie sono consumate legalmente in diversi paesi.

 

NOTA Altri derivati della triptamina con effetti allucinogeni sono la baeocistina, un derivato demetilato della psilocibina presente in funghi del genere Psilocybe, la bufotenina (5-idrossimetil-triptamina), presente nelle secrezioni cutanee di rospi del genere Bufo e di altri anfibi arborei, nei semi di piante del genere Anadenanthera ed in funghi del genere Amanita, e la dimetiltriptamina (DMT, cohoba), presente in diverse piante (Mimosa hostilis, Psychotria viridis, etc.). Per poter assumere la DMT per via orale, gli amerindi dell’Amazonia preparano degli infusi (ayahuasca) di piante contenenti questa droga, mescolate a piante di Banisteriopsis caapi, nelle quali sono presenti alcaloidi harmala (harmina, harmalina e harmalolo), che inibiscono l’inattivazione della dimetiltriptamina da parte delle monoamino ossidasi intestinali.

 

NOTA I liquori sono spesso assunti in associazione con bevande “energizzanti” (energy drink), contenenti alte concentrazioni di caffeina ed altre sostanze capaci di aumentare la prestanza fisica (zuccheri, taurina, etc.), al fine di alleviare alcuni sintomi soggettivi (cefalea e vertigini) senza tuttavia eliminare le alterazioni psicomotorie derivanti dall’abuso di alcool. L’assuntore di queste bevande è pertanto portato a sottovalutare il suo stato di intossicazione alcolica. Inoltre sia l’alcool che la caffeina esercitano un’azione diuretica e possono causare un’eccessiva disidratazione.